熱灸對直結腸傷害性擴張抑制效應的脊髓機制研究*

李 亮，榮培晶，余玲玲，賁 卉，高昕妍，朱 兵

（中國中醫科學院針灸研究所，北京 100700）

明代醫家李梴在其著作《醫學入門》中寫到：“凡藥之不及，針之不到，必須灸之?！庇纱丝梢?，針灸療法尤其是灸法在中醫藥學中的地位。但是步入近代以來，隨著“重針輕灸”的趨勢，灸療的臨床陣地逐漸萎縮，同時灸療的科學研究滯后也是影響其在全世界推廣的重要因素。本項目利用可對分級強度和分級面積刺激發生規律性應答反應的脊髓背角會聚神經元作為研究模型，來探討病理狀態下不同面積和不同強度溫度熱灸刺激對會聚神經元的量-效激活反應，以期闡明最佳熱灸刺激參數以及熱灸法作用的神經科學調節機制，進一步提高灸療療效，并為其理論的科學化提供一些實驗依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

實驗選用健康成年雄性 SD大鼠，體重220g～300g，由軍事醫學科學院實驗動物中心提供。用10％烏拉坦（urethane，1.0～1.5g/kg體重）腹腔注射麻醉。

1.2 手術準備

首先，動物仰臥位腹腔注射阿托品100μg，行氣管插管術，然后移至立體定位儀，并腹腔注射三碘季胺酚，接通呼吸機進行人工呼吸。于背中線切開腰部皮膚，暴露 L1～L3節段脊髓，并用38℃石蠟油覆蓋，以免干燥。

1.3 細胞記錄

采用充灌 5％NaCl和 Pontamine sky blue溶液的玻璃微電極（阻抗約10～15MΩ），在微電極操縱器控制下根據脊髓背角神經元的坐標定位（脊髓后正中裂旁開 0.5mm～1.5mm，脊髓表面下 500～1500μm）插入電極，尋找所需神經元。細胞放電經微電極引入8301微電極放大器及Power-Lab電生理記錄系統，進行細胞放電的放大和信號處理。

1.4 實驗程序

在找到放電穩定的神經元后，首先檢查神經元對機械刺激（包括觸刺激和齒鑷夾皮刺激）的反應，觀察外周感受野分布范圍、感受野大小、量化反應的性質及反應的強度。隨后試驗這些神經元對CRD刺激（80mmHg）的反應，只有對皮膚和 CRD刺激都發生反應的神經元才列入研究對象。當確定記錄到的神經元為我們的研究對象后，首先記錄2min的神經元背景活動，然后給予大鼠 50s的 CRD刺激，先觀察10s神經元對單純 CRD刺激的反應，之后在CRD的第10秒開始給予大鼠30s的熱灸，觀察神經元的同時觀察CRD和熱灸時的反應變化情況。停止熱灸后再觀察10s的 CRD反應，停止 CRD后再記錄5s的背景活動。此部分實驗熱灸的施加部位以記錄部位對側非感受野的“承扶”穴（BL36）為中心。為了便于控制刺激參數，我們選用不同溫度的熱水作為模擬熱灸刺激，溫度分別為：40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃，刺激面積分別為：0.785cm2（直 徑 Φ1.0cm）、1.766cm2（直 徑Φ1.5cm）、3.14cm2（直徑 Φ2.0cm）、4.906cm2（直徑Φ2.5cm）、7.065cm2（直徑 Φ3.0cm）、9.616cm2（直徑 Φ3.5cm）、12.56cm2（直徑 Φ4.0cm），不同的刺激參數組合共有49種。

內臟傷害性刺激采用直結腸擴張法，將一長約4cm～6cm的氣囊經肛門插入直結腸，插入的深度約為5cm。內臟傷害性傳入由插入直腸內的氣囊充氣超過20s～50s造成 CRD，試驗的直結腸壓力一般控制在80mmHg左右（≥40mmHg為傷害性刺激）。為避免出現過度刺激以及直結腸可能的敏感化，重復 CRD刺激應為間隔5min以上［1］。

1.5 記錄部位的組織學檢驗

單細胞記錄結束后，通過玻璃微電極通以20μA的負向直流電 20min～30min，以標記記錄位置。留取動物心臟灌流固定，取脊髓組織切片做HE染色觀察，參考大鼠腦立體定位圖譜（Paxinos＆Watson，2007），確經 Pontamine sky blue標定微電極的記錄位置。

1.6 數據采集與分析

Power-Lab計算機數據采集系統及Chart 5.0 for Windows分析軟件進行數據整理分析。刺激前、后及差值做描述性統計（Descriptives），表示為 珋x±s。采用配對 t檢驗，組間差異為有顯著性意義（P＜0.05）。實驗中實時監控心率和體溫。動物體溫通過反饋型加熱儀控制并維持在36℃ ～38℃之間。

2 結果

2.1 記錄到的神經元的一般特性

在脊髓水平的實驗中，于43只 SD大鼠的腰1～3節段共記錄到137個神經元，其中廣動力型神經元（wide dynamic range neuron［2］）115 個，該類神經元為本實驗的研究對象，其他類型的神經元22個。本實驗記錄到的廣動力型神經元的Pontamine sky blue標記大部分位于脊髓 Rexed IV和V板層，小部分位于 I，VI板層。L1～3節段脊髓背角 WDR神經元的外周感受野一般位于記錄部位同側，每個神經元的感受范圍比較明確，面積從0.2cm2至數平方厘米不等。大多數WDR神經元在實驗開始時沒有自發的背景活動，偶見單個的或簇狀的放電，放電頻率很低；但在給予反復的軀體或內臟傷害性刺激后的實驗過程中，常出現持續時間較長的放電反應，有的甚至在整個實驗過程中都存在。這類神經元對感受野的非傷害彎毛刺激、輕壓刺激發生輕微的激活反應，也對各種傷害性強度的機械刺激如夾皮以及內臟擴張等發生明顯的激活反應（見圖1）。

圖1 各種來自軀體和內臟刺激引起的WDR神經元的反應

2.2 CRD對脊髓背角WDR神經元的激活作用

相關文獻［1，3］證明，≥40 mmHg 的 CRD 為傷害性的內臟刺激。我們的實驗中在10個 WDR神經元觀察了80mmHg直結腸擴張（CRD）刺激引起的神經元的反應，神經元從背景活動的4.95±1.86spikes/s增加到 17.67±2.41spikes/s，增加率是背景活動的256.9％±9.12％。如圖2顯示，80mmHgCRD刺激后與刺激前的空白對照組相比有非常顯著的差異（P＜0.001），表明來自同神經節段的內臟傷害性強度的傳入能明顯激活背角神經元。

圖3 當刺激溫度為40℃和42℃，刺激面積直徑為2.5cm時，體表非感受野熱灸對CRD引起的WDR神經元的激活反應的影響示意圖

圖2 80mmHgCRD對脊髓背角WDR神經元的激活作用

2.3 體表非感受野不同參數熱灸對CRD引起脊髓背角WDR神經元激活反應的影響的

在CRD引起脊髓WDR神經元穩定激活的基礎上，我們觀察了在體表非感受野（以對側非感受野的“承扶”BL36為中心）施加不同參數的熱灸對CRD引起的神經元激活反應的影響。本實驗在記錄的WDR神經元觀察到，非感受野的機械夾皮刺激對神經元的自發性背景放電有較為明顯的抑制作用。之后我們在CRD引起脊髓背角 WDR神經元穩定激活的基礎上，分別觀察了體表非感受野的“承扶穴”（BL36）不同參數的熱灸對CRD引起的神經元激活反應的影響。如圖3顯示，我們的實驗結果發現當刺激溫度為40℃和42℃時，無論刺激面積多大，熱灸對CRD引起的WDR神經元的激活反應都沒有產生任何影響。

圖4 44℃ ～Φ2.5cm熱灸對 CRD引起的WDR神經元的激活反應的影響

圖4顯示，當刺激溫度為 44℃時，大部分面積的熱灸刺激對CRD引起的WDR神經元的激活反應都沒有產生影響，只是在刺激面積直徑為3.5cm時，熱灸使得由CRD引起的 WDR神經元的放電反應從熱灸前的15.2±2.12spikes/s下降到熱灸后時13.51±3.52spikes/s，該熱灸組合對 WDR神經元CRD反應的抑制率為22.12±3.42％。這一結果表明，44℃ ～Φ3.5cm組合對 CRD引起的這類神經元的興奮反應有一定程度的抑制作用，統計學處理結果表明具有顯著性差異（P＜0.05）。

圖5顯示，當刺激溫度為 46℃，刺激面積直徑為1.0cm和1.5cm時，熱灸刺激對CRD引起的WDR神經元的激活作用沒有影響。圖7的統計圖可以看出與對照組相比，46℃ ～Φ1.0cm和 46℃ ～Φ1.5cm組合熱灸刺激前后 CRD引起的WDR神經元的激活反應沒有差異。

圖5 當刺激溫度為46℃，刺激面積直徑為1.0和1.5cm時，體表非感受野熱灸對CRD引起的WDR神經元的激活反應的影響示意圖

圖7顯示，當刺激面積直徑為2.0cm時，在記錄到的12個神經元觀察到CRD所引起的神經元的激活反應從熱灸刺激前的14.78±3.32spikes/s下降到熱灸時的11.82±2.13spikes/s，抑制率為20％±2.45％。由圖 6的統計圖可以看出，46℃ ～Φ2.0cm的熱灸組合與對照相比有差異（P＜0.05）。圖7顯示，而當刺激面積直徑達到2.5cm時。我們發現在記錄到的16個神經元觀察到CRD所引起的神經元的激活反應從熱灸刺激前的14.63±4.08spikes/s下降到熱灸時的 9.12±3.13spikes/s，抑制率為40％ ±3.56％。由圖6可以看出，46℃ ～Φ2.5cm的熱灸組合與對照相比有顯著差異（P＜0.01）。當刺激面積直徑為 3.0cm時（圖 7），我們發現由CRD引起的神經元激活反應從熱灸刺激前的16.34±3.85spikes/s下降到熱灸時的9.04±3.96spikes/s，抑制率為 41.32％ ±2.36％。由圖 6可以看出，46℃ ～Φ3.0cm的熱灸組合與對照相比有顯著差異（P＜0.01）。

圖6 刺激溫度為46℃時，體表非感受野不同面積的熱灸對CRD引起的WDR神經元激活反應的影響

圖7 當刺激溫度為46℃，刺激面積直徑為2.0、2.5、3.0、3.5和 4.0cm 時，體表非感受野熱

與前2種刺激組合類似，46℃ ～Φ3.5cm熱灸組合使得由CRD引起WDR神經元的激活反應從15.95±2.55spikes/s下降到熱灸時的8.64±4.86spikes/s，抑制率為 41.34％ ±3.35％。由圖 6可以看出，46℃ ～Φ3.5cm的熱灸組合與對照相比有顯著差異（P＜0.01）。最后，當刺激面積直徑為4.0cm時，熱灸對 CRD激活反應也存在抑制作用，只是抑制的強度較前3個組合有所減弱，WDR神經元的放電從17.01±1.55spikes/s下降到熱灸時的12.24±1.86spikes/s，抑制率為 28.14％ ±4.35％。由圖6的統計圖可以看出，46℃ ～Φ4.0cm的熱灸組合與對照相比有差異（P＜0.05）。

圖8 刺激溫度為48℃時，體表非感受野不同面積的熱灸對CRD引起的WDR神經元激活反應的影響

圖9 刺激溫度為48℃時，體表非感受野不同面積的熱灸對CRD引起的WDR神經元激活反應的影響示意圖

結合圖8和圖 9我們發現，當刺激溫度為48℃，刺激面積直徑為1.0cm時，熱灸刺激對 CRD引起的WDR神經元的激活作用沒有影響。當刺激面積直徑達到1.5cm時，48℃的熱灸刺激開始出現抑制作用。在記錄的18個細胞中我們發現，48℃ ～Φ1.5cm熱灸組合可以使CRD對 WDR神經元的激活反應從17.89±5.12spikes/s下降到熱灸時的12.52±4.86spikes/s，抑制率為 31.15％ ±2.25％。由圖8的統計圖可以看出，48℃ ～Φ1.5cm的熱灸組合與對照相比有明顯差異（P＜0.05）。當刺激面積直徑為 2.0、2.5、3.0、3.5cm 時，48℃ 的熱灸刺激分別使CRD對WDR神經元的激活反應從18.12±3.14spikes/s、16.35 ± 5.17spikes/s、15.46 ±4.31spikes/s、17.86±1.88spikes/s下降為 9.78±1.25spikes/s、7.85 ± 3.69spikes/s、7.68 ±4.12spikes/s、9.1 ± 2.38spikes/s，抑 制 率 分 別 為44.04％ ±1.35％、55±5.31％、53.54±1.56％和51.25％ ±1.56％。圖9顯示，這4個熱灸組合與對照相比均有極顯著的差異（P＜0.001），說明在這幾種刺激參數下，熱灸有非常好的抑制內臟疼痛的作用。而當刺激面積直徑為4.0cm時，48℃的熱灸對CRD激活反應的抑制作用有輕微的減弱，WDR神經元的放電從19.23±5.31spikes/s下降為11.13±2.31spikes/s，抑制率為 43±3.35％，與對照組相比有顯著差異（P＜0.05）。

圖10 刺激溫度為50℃時，體表非感受野不同面積的熱灸對CRD引起的WDR神經元激活反應的影響

圖10顯示，在觀察50℃的熱灸對 CRD引起的脊髓背角WDR神經元激活反應的影響實驗中，我們發現與48℃相同，當刺激面積直徑為1.0cm時，熱灸刺激對CRD引起的WDR神經元的激活作用沒有影響。當刺激面積直徑為1.5cm時，在記錄的10個WDR神經元中我們發現，50℃的熱灸刺激可以使CRD對WDR神經元的激活反應從14.85±1.18spikes/s下降到熱灸時的 9.25±1.86spikes/s，抑制率為40.51％±2.55％，由圖10的統計圖可以看出50℃ ～Φ1.5cm的熱灸組合與對照相比有明顯差異（P＜0.01）。當刺激面積直徑達到2.0cm～4.0cm之后，我們發現50℃的熱灸對CRD的激活反應都有非常明顯的抑制作用。50℃ ～Φ2.0cm熱灸組合使得CRD誘發的WDR的放電反應從16.56±2.86spikes/s下降到8.35±1.43spikes/s；50℃ ～Φ2.5cm熱灸組合使得CRD誘發的WDR的放電反應從 17.54±2.86spikes/s下降到 7.35±3.44spikes/s；50℃ ～Φ3.0cm熱灸組合使得 CRD誘發的WDR的放電反應從16.76±1.96spikes/s下降到8.15±2.43spikes/s；50℃ ～Φ3.5cm熱灸組合使得CRD誘發的WDR的放電反應從15.86±2.86spikes/s下降到7.15±2.43spikes/s；50℃ ～Φ4.0cm熱灸組合使得CRD誘發的WDR的放電反應從 18.52±1.37spikes/s下降到 8.85±4.35spikes/s。圖10顯示，我們可以看到以上 5個刺激組合與對照組相比均存在非常顯著的差異（P＜0.001）。但是我們把 48℃ ～Φ2.0cm、48℃ ～Φ2.5cm、48℃ ～Φ3.0cm、48℃ ～Φ3.5cm 4個組合分別與 50℃ ～Φ2.0cm、50℃ ～Φ2.5cm、50℃ ～Φ3.0cm、50℃ ～Φ3.5cm 相對比發現，50℃ 的熱灸對CRD誘發的WDR的放電反應的抑制作用并不比48℃的熱灸所產生的抑制作用更強，各組之間相比較均不存在顯著差異（P＞0.05）。

繼續升高刺激溫度，我們在觀察52℃的熱灸對CRD的這種激活反應的抑制作用是發現，52℃ ～Φ1.0cm組合同樣未產生抑制作用。當刺激面積直徑為1.5cm時，我們發現 52℃的熱灸刺激可以使CRD對WDR神經元的激活反應從16.75±3.18spikes/s下降到熱灸時的 9.58±3.21spikes/s，抑制率為39.21％±3.15％。由圖11的統計圖可以看出，52℃ ～Φ1.5cm的熱灸組合與對照相比有明顯差異（P＜0.01）。

圖11 刺激溫度為52℃時，體表非感受野不同面積的熱灸對CRD引起的WDR神經元激活反應的影響

當刺激面積直徑達到2.0cm～4.0cm之后，我們發現52℃的熱灸對CRD的激活反應與50℃的抑制作用類似，都有非常明顯的抑制作用。52℃ ～Φ2.0cm熱灸組合使得CRD誘發的 WDR的放電反應從 19.56±1.76spikes/s下降到 8.82±3.13spikes/s，抑制率為 44.78±1.35％；52℃ ～Φ2.5cm熱灸組合使得CRD誘發的 WDR的放電反應從 14.54±1.66spikes/s下降到7.35±2.53spikes/s，抑制率為 50.21％ ±3.15％；52℃ ～Φ3.0cm熱灸組合使得CRD誘發的 WDR的放電反應從13.98±5.46spikes/s下降到7.15±3.53spikes/s，抑制率為 52.78％ ±5.35％；52℃ ～Φ3.5cm熱灸組合使得CRD誘發的 WDR的放電反應從 17.84±3.26spikes/s下降到 9.17±3.65spikes/s，抑制率為 47.78％ ±5.35％；52℃ ～Φ4.0cm熱灸組合使得CRD誘發的 WDR的放電反應從19.12±3.85spikes/s下降到8.98±2.35spikes/s，抑制率為51.78±5.35％。如圖 11顯示，我們可以看到以上5個刺激組合與對照組相比均存在非常顯著的差異（P＜0.001）。同樣，我們把52℃ ～Φ2.0cm、52℃ ～Φ2.5cm、52℃ ～Φ3.0cm、52℃ ～Φ3.5cm 4個組合分別與 50℃ ～Φ2.0cm、50℃ ～Φ2.5cm、50℃ ～Φ3.0cm、50℃ ～Φ3.5cm 相對比發現，52℃的熱灸對 CRD誘發的 WDR的放電反應的抑制作用也沒有比50℃的熱灸所產生的抑制作用更強，各組之間相比較均不存在顯著差異（P＞0.05）；而把 48℃ ～Φ2.0cm、48℃ ～Φ2.5cm、48℃ ～Φ3.0cm、48℃ ～Φ3.5cm 4個組合分別與52℃ ～Φ2.0cm、52℃ ～Φ2.5cm、52℃ ～ Φ3.0cm、52℃ ～Φ3.5cm相比較，也發現52℃的熱灸對 CRD誘發的WDR的放電反應的抑制作用也沒有比48℃的熱灸所產生的抑制作用更強，各組之間相比較均不存在顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

以往的眾多研究已經對針刺作用尤其是針刺鎮痛的機制有了較為詳盡的闡述，而對于灸法的作用機制以及灸法刺激參數的量化研究相對較少。我們實驗室在以往的工作中發現針刺的傳入信息可分別經外周A類或C類纖維的傳入到達脊髓背角。而傷害性范圍的熱刺激同樣可以激活 Aδ和 C類纖維［4］。另外的工作發現針刺和內臟傷害性傳入信號在脊髓水平發生會聚和相互作用，針刺穴位能夠抑制內臟傷害性傳入所激活的背角神經元反應，且這種作用需要脊髓上中樞參與［5］。提示脊髓水平對軀體和內臟傳入信息有會聚和整合作用。

用遠高于激活C類纖維的強電流刺激動物脊髓背角和三叉神經尾側核會聚神經元的感受野，可引起最大的C類纖維的興奮反應，此時用44～52℃的熱水浸燙尾巴或后肢，或用齒鑷重夾尾巴、腳爪和口鼻部等傷害性刺激、以及腹腔注射緩激肽作為內臟傷害感受器的強刺激和用電刺激尾巴都能明顯抑制會聚神經元對C類纖維傳入的反應，最強的刺激可完全阻斷C類纖維的傳入活動，停止刺激后還有明顯后效應。而在尾巴等處用刷毛等非傷害性刺激則不能抑制會聚神經元對C類纖維的傳入反應。自然傷害性刺激如輻射熱照射、齒鑷夾皮激活的會聚神經元反應也可被異位的傷害性機械或熱的刺激所抑制。電刺激尾巴引起的大鼠嘶叫閾可被腹腔注射致痛劑苯基苯醌明顯升高。這種作用在機體任何一個部位的傷害性刺激都可抑制任何其它區域的傷害性反應的效應被稱為“彌漫性傷害抑制性控制”（diffuse noxious inhibitory controls，DNIC）［6～11］。由于DNIC僅影響會聚神經元的活動，因此認為，會聚神經元對正常疼痛的感知是必需的，會聚神經元對傷害性熱刺激范圍內的微小變化的反應性比高閾值的神經元敏感的多，因此有可能會聚神經元在痛的感覺分辨過程中起的作用更大。

另外，DNIC需要脊髓上中樞調控，在脊髓動物，會聚神經元對外周感受野的刺激反應不受影響。但多種傷害性刺激，如夾皮、熱水浸燙尾巴、輻射熱刺激、腹腔注射緩激肽或電刺激尾巴等，對 C類纖維的傳入反應無明顯抑制作用，或只產生很弱（＜30％）的抑制，這種抑制的持續時間一般很短，僅在施加條件刺激的最初10s左右出現。熱水浸燙尾巴、用齒鑷夾爪對C類纖維傳入活動的抑制，也可被在脊髓 C2水平滴注局部麻醉劑利多卡因所阻斷［12～14］。

綜上所述，“彌漫性傷害抑制性控制”可能是神經系統抗痛效應的機能之一，構成一個脊髓-脊髓上中樞-脊髓的神經回路，整合來自外周的傷害性信號，通過DNIC系統發揮痛的負反饋調節。根據我們的實驗結果，體表特定參數的熱灸能夠很好地抑制內臟傷害性反應，其作用機制很可能就是通過如上所述的DNIC系統。并且只有當溫度和面積都達到一定的水平時，熱灸的這種抑制作用才最明顯，但是舌面積越大、溫度越高抑制作用就越好?根據我們的實驗結果，刺激溫度在 46℃ ～48℃范圍內，刺激面積直徑在2.0～3.5cm范圍內就能夠取得良好的治療效果。

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△通訊作者：朱 兵，男，北京市東直門內南小街16號，中國中醫科學院理論研究所，Tel：010-64014411。