骨尤文肉瘤的治療進展

鄧雪松

尤文肉瘤 (Ewing sarcoma，ES)主要原發于骨骼及肌肉，也可見于軟組織，是兒童及青少年第二常見的原發惡性骨腫瘤，僅次于骨肉瘤［1］。本病好發于男性，且有人種差異，常見于白種人，亞洲人和非洲人較少見［2］。早期ES的治療手段單一，預后不良。近年來，隨著研究的深入和診療手段的提高，未轉移骨ES患者的生存率達到了70%。本文就近年來ES的治療進展作一綜述。

1 臨床特點

理論上，ES可以發生于任何骨或軟組織，臨床上常見于中軸骨和四肢骨，尤其是股骨。主要表現為骨、關節的疼痛或腫脹，需要與創傷、肌腱炎或炎癥等鑒別。ES的影像學表現無特異性，因此影像學診斷的誤診率高，如被誤診為骨髓炎、淋巴瘤、骨肉瘤、骨嗜酸性肉芽腫等。因此，綜合分析臨床、影像學、病理，才可以提高 ES的診斷準確性［3］。目前，約25%的ES患者在診斷時發現已伴有轉移，其中有35%的轉移部位局限于肺［4］，其次是骨、骨髓，再就是肺和骨、骨髓同時受累。局部區域淋巴結受累少見，且在大多數情況下都與腫瘤轉移相關［5］。轉移通常預示著預后不良，隨著研究的不斷深入，發現同時還有另外一些因素可以提示預后。

2 多模式綜合治療

2.1 局部治療 ES患者的局部治療可通過手術治療、放療或二者兼而有之。ES的手術治療包括保肢切除、截肢和重建，近些年已取得了很大進步。隨著影像技術、手術技術和植入材料的發展，ES患者的截肢率已經降低，保肢率和生存率則同時升高。手術切除腫瘤病灶會導致處于發育期兒童的肢體長度差異。適度的肢體長度差異可以通過手術和特定鞋具來調整;而對于術后長度差異較大的患者，可伸性假肢已經發展到可以隨著患者的成長在體內延長［6］。盡管最初的材料需要通過再次手術調整長度且有較高的機械故障率，但目前的材料已允許通過外部磁場進行無創性的調整，且療效滿意［7］。當關節面不受累時，帶或不帶血管的同種異體腓骨移植也能產生良好的效果［8］。由于腫瘤的范圍、患者年齡、術后面臨的較大的雙腿長度差異、對外形美觀要求高或不適合進行保肢治療者，可行旋轉成形術。該手術術后腫瘤學和功能學的結果良好，也有利于患兒正常的心理發展［9］。對于確實需要截肢的ES者，與傳統的義肢相比，最新的微處理器控制的人工關節使功能得到更好的改善［10］。

不同于四肢骨，軸向骨的ES局部治療比較難以抉擇。骨盆和脊柱復雜的局部解剖使腫瘤切除邊界的不確定性增加;另一方面，切除受累神經組織會導致嚴重的功能障礙。在歐洲，有回顧性研究表明，盆腔ES的手術、放療、手術聯合放療的效果間并無差異［11］，但是該研究的患者未隨機接受治療，因此可信度不高。其他研究則認為手術聯合放療可能會取得最佳效果［12］，目前歐洲大部分患者都采取手術聯合放療的局部治療措施。然而，在北美，為了避免放療的毒副作用，如果通過手術切除的腫瘤邊界足夠寬 (距離健骨或解剖筋膜邊界1 cm，或游離組織2 cm以上)，則不考慮放療;如果術后病理分析顯示邊緣小或術后化療反應差，術后將繼續放療［6］。筆者認為上述兩種主流方案各有優缺點，前者固然療效顯著，但后者則在保證安全的前提下把毒副作用降到最低。最終的取舍，還有賴于醫生與患者之間達成的共識。

2.2 聯合化療 美國國立綜合癌癥網絡 (NCCN)2011年發布的指南建議，所有ES患者在手術治療或放療及輔助化療前，都應先進行新輔助化療，首選VDC/IE標準方案，即長春新堿、多柔比星聯合環磷酰胺，交替使用異環磷酰胺聯合依托泊苷。首次新輔助化療還應有適當的生長因子支持治療 (12～24周)。手術或放療后還應繼續輔助化療 (聯合或不聯合放療)。NCCN強烈建議 (一級建議)術后輔助化療的持續時間為28～49周，這取決于給藥的劑量和組合方案［13］(見表1)。而歐洲則得出另一種略有不同的新輔助化療方案，對于化療具有良好的反應或使用放療的腫瘤較小的ES患者，主要是采用長春新堿、異環磷酰胺、多柔比星聯合依托泊苷 (VIDE方案)，然后是長春新堿、放線菌素聯合環磷酰胺 (VIC方案)以及長春新堿、放線菌素聯合異環磷酰胺 (VIA 方案)［6］。

復發與轉移的ES，特別是肺外轉移，近十年都處于治療困難、預后不好的境地，目前尚無較為統一的標準。NCCN指南建議長春新堿、阿霉素、環磷酰胺 (VAC方案)為轉移性ES首選的一線治療方案;VACIE(長春新堿、阿霉素、環磷酰胺，交替使用異環磷酰胺聯合依托泊苷)、VIDE、VIA方案作為備選方案。而對于復發或難治性ES，則建議參加臨床試驗或化療聯合放療［13］。大劑量化療續以干細胞治療的作用目前仍然存在爭議，多數研究報道生存率為20% ～30%［14］。國內有學者研究使用環磷酰胺聯合羥基喜樹堿或者三氧化二砷為主的二線方案治療進展期ES，均取得較好的臨床療效［15］。目前人們正在研究使用長春花堿和塞來昔布聯合VDC/IE方案治療以及白消安聯合美法侖的大劑量療法［16］，結果仍待揭示。

3 預后因素及預后評估

目前，研究認為原發腫瘤部位和體積、腫瘤轉移的程度和部位、對化療的反應、年齡、發熱、貧血、血清乳酸脫氫酶等都是ES的相關預后因素［17］。最顯著的預后因素是疾病的分級，主要為是否轉移。與預后相關的另一個關鍵因素是對化療的反應［18］。Gupta 等［19］評估了成人和兒童ES之間的生存率差異，以3年生存率為準，成年人為59%，兒童為81%(P=0.02)。推測該差異部分原因是成年患者使用較低劑量的化療藥物。

表1 尤文肉瘤的化療方案Table 1 Chemotherapy of Ewing sarcoma

傳統的ES組織惡性程度的評價主要依賴于術后的病理學檢查，較少有基于影像的無創性評估，可能由于后者的準確性較差。這就導致接受非手術治療的患者無法得到準確的預后評估。然而，隨著新的影像診斷技術的出現，人們發現氟代脫氧葡萄糖－正電子發射計算機斷層顯像(FDG－PET)在擬定ES治療方案和評估新輔助化療預后方面優于傳統的影像學檢查。對于骨轉移，FDG－PET診斷的敏感度近兩倍于標準的核素骨掃描顯像。此外，相比于傳統影像學檢查的25%敏感度，FDG－PET對淋巴結受累診斷的敏感度為 95%［20］。因此，將 FDG －PET聯合其他檢查，有助于更準確地評估患者的預后。

目前對ES的機制研究已經深入到分子生物學層面。與大多數的原發骨腫瘤不同，95%以上的ES具有特異的染色體易位，最常累及11號及22號染色體，即t(11;22)(q24;q12)。該易位導致轉錄因子EWSFLI1的表達有多個亞型 (亞型Ⅰ～Ⅶ)。EWS－FLI1作為重要的異常轉錄因子，在ES的發病機制中起重要作用［21］。但 EWS－FLI1融合亞型與預后的關系仍不清楚。早期研究認為Ⅰ型患者存在無復發生存期的優勢，然而以往的這些發現大多基于回顧性研究的數據分析。最近的1項納入565例患者、隨訪年中位數為4.5年的前瞻性研究顯示，融合基因型在疾病惡化或復發上并未體現亞型特異性［22］。雖然該研究證據級別較高，但是由于隨訪年的限制，并不能完全說明問題，故二者的關系仍有待進一步研究。筆者認為，鑒于ES的生物學特異性，與其基因表達相關的分子信號仍有待進一步的研究，未來將可能開發出相關的分子標志物，用于疾病診斷分級和制定治療方案的參考。

4 遠期效應

盡管ES治愈率已經有大幅度提高，但隨之而來的是放療和化療的各種遠期效應。除了化療藥物常見的毒副作用外，尤其要注意繼發惡性腫瘤的風險。研究發現，接受放療的患者繼發惡性腫瘤的平均潛伏期為7年，且風險并不隨著時間的延長而降低;患者有9%的繼發皮膚癌的風險和8%的繼發其他腫瘤的風險，ES放療患者尤為危險［23］。因此，臨床醫生在長期隨訪ES患者時，除了要注意局部復發外，還要監測是否繼發皮膚及其他部位的惡性腫瘤。發生惡性腫瘤后應該進行積極的綜合治療，但預后較差［24］。

5 其他研究進展

ES腫瘤細胞的來源目前仍不明確，ES的診治也還存在許多未解決的問題。不斷有ES相關的新技術、新藥物出現，但尚未達到臨床治療標準。近幾年ES的研究進展如下。

5.1 外科技術的不斷進展為需要截肢的患者帶來了希望 經皮骨整合術效果顯著，且幾乎無感染并發癥發生。對于中軸骨的ES，改良的手術入路也顯示了良好的療效［25］。

5.2 先進的放療技術如質子放療將有望改善不能手術治療的ES患者的預后 近年多項研究發現，與傳統光子放療相比，質子放療可以最大限度地降低對正常組織不必要的輻射，并且可以在鄰近的關鍵結構如脊柱和顱底等提高放射劑量，在治療的同時可以最大限度地降低遠期效應的發生［26］。立體定向放療能利用機器人精確調整患者體位，即使在治療過程中也都可以隨時根據動態影像結果進行調整，將治療風險降到最低［27］。

5.3 胰島素樣生長因子 (IGF)在促進腫瘤組織增殖和永生的過程中有著重要的作用 研究發現，ES存在IGF－Ⅰ和IGF－Ⅱ基因過度表達以及胰島素樣生長因子受體 (IGFR)高表達的現象?；诖?，抗IGFR的單克隆抗體figitumumab已進入Ⅰ期臨床試驗［28］。

5.4 雙磷酸鹽類藥物有增加骨密度和抑制破骨細胞活動的作用，唑來磷酸已用于骨轉移患者的輔助治療 近年來，研究發現雙磷酸鹽可能有助于ES治療后的骨質愈合，其機制可能通過抑制骨轉移的發展或是通過誘導細胞凋亡的機制。Odri等［29］通過動物實驗發現，唑來磷酸聯合1個劑量異環磷酰胺，與單獨3個劑量異環磷酰胺相比，對ES有相同的治療效果。故研究者認為，唑來磷酸聯合低劑量的常規化療可能對ES有效，并且能減少大劑量化療導致的毒副作用。

5.5 臨床初步證實ES免疫疫苗可提高ES患者的特異性抗腫瘤免疫力［30］。

6 問題和展望

過去30年，多學科的進展已使大部分非轉移性ES被治愈，但同時伴隨而來的遠期效應也不容忽視。如何在治療ES的前提下，盡可能減少長遠期效應是個亟待解決的問題。因此，溫和的、毒性更小的化療藥物和方案應該是現階段臨床研究的重點。此外，復發性和轉移性ES的治療仍是難點，目前尚無公認的有效治療方案?；贓S的生物學特性，許多研究都希望通過靶向治療來有效治療復發性/轉移性ES，新的手術治療和放療技術也在研究中。即使大多數的實驗研究都聲稱有效，但如何有效轉化實驗成果，使其服務于臨床，也是關鍵問題。筆者相信，隨著對ES研究的不斷加深以及新的靶向藥物、外科手術和放療技術的發展和轉化，將能使ES患者得到更好的診治。

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