伊維菌素對細鱗鮭的毒性效應評價

王 荻 韓 冰 李紹戊 盧彤巖

(中國水產科學研究院黑龍江水產研究所, 哈爾濱 150070)

研究簡報

伊維菌素對細鱗鮭的毒性效應評價

王 荻 韓 冰 李紹戊 盧彤巖

(中國水產科學研究院黑龍江水產研究所, 哈爾濱 150070)

伊維菌素(Ivermectin, IVM)是美國Merck公司于1976年研發的[1], 由阿維鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發酵產生的半合成大環內酯類多組分抗生素, 為阿維菌素衍生物, 屬口服半合成的廣譜抗寄生蟲藥。IVM可通過增加細胞膜和其他配體閥門氯離子通透性, 引起神經細胞或肌肉細胞超極化, 導致寄生蟲麻痹或死亡, 對各種體外寄生蟲特別是線蟲和節肢動物具有良好的驅殺作用[2], 且因難于穿透血腦屏障而對脊椎動物安全性較好, 在農、牧產品培植養育過程中被廣泛應用。自1990年首次用于大西洋鮭海虱病防治取得良好效果后[3], IVM也開始用于水產動物寄生蟲病的防治, 并取得良好效果。但也有報道指出, IVM安全范圍較窄, 過量用藥有中毒危險[4]。

細鱗鮭(Brachymystax lenok)系鮭形目(Salmoniformes)、鮭科(Salmoninae)、細鱗鮭屬(Brachymystax), 是冰川時期經日本海來自北方的殘留魚類, 為我國名貴的土著陸封型鮭科冷水魚品種。由于對生境要求嚴苛, 且遭到過量捕撈等方面的影響, 細鱗鮭已于 1988年底被列為我國二級保護動物, 屬于易危等級[5]。目前, 已有關于細鱗鮭全人工繁育技術[6]、雜交育種[7], 生物學特性[8, 9]及飼料營養[10]等方面的研究報道, 但藥物對細鱗鮭毒性影響方面的研究仍屬空白。

本研究擬通過不同劑量口灌給藥情況下, IVM 對細鱗鮭急性毒性、血液生理生化指標及主要組織損傷情況的影響進行測定觀察, 用以評價IVM對細鱗鮭的毒性效應, 為IVM在細鱗鮭養殖中科學使用提供理論基礎及科學數據, 并對可能經由農用或畜禽用藥物進入細鱗鮭養殖水環境對養殖魚類造成的影響進行初步的探索性安全性評價。

1 材料與方法

1.1 實驗魚

實驗用細鱗鮭購自中國水產科學研究院黑龍江水產研究所渤海冷水性魚類養殖試驗站, 平均體質量為(77.33±2.55) g。實驗魚飼養于自動循環水魚缸中, 水溫16℃左右, 暫養 7d后, 隨機選取規格較均一, 健康非免疫狀態下細鱗鮭進行實驗。

1.2 實驗材料

伊維菌素原粉: 含量99.2%, 購自鄭州天耀科技有限公司, CAS: 70288-86-7。實驗用氰化高鐵血紅蛋白檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所; 紅細胞及白細胞稀釋液自行配制; 實驗所用化學試劑為分析純, 由國藥集團化學試劑有限公司提供。

1.3 LD50的測定

按預實驗摸索劑量, 實驗共設8個實驗組, 給藥劑量分別為0、1.69、2.19、2.86、3.71、4.83、6.27和8.16 mg/kg (其中 0給藥劑量組為溶劑對照組, 為 50%乙醇溶液), 每組10尾魚。

連續觀察并詳細記錄實驗魚口灌給藥后 96h內的行為狀態及死亡情況, 計算各實驗組實驗魚死亡率, 并采用加權回歸法計算該實驗條件下IVM對細鱗鮭的LD50。

1.4 血細胞計數及血紅蛋白含量測定

自實驗魚尾靜脈取血, 并制備抗凝血(0.4 mL全血加入0.1 mL質量濃度為3‰的肝素鈉), 用于進行血細胞計數及觀察。

血紅蛋白測定: 按照試劑盒說明書方法對血紅蛋白進行測定, 血紅蛋白克數(升)=測得540 nm波長下的吸光度值×367.7。

紅細胞比容: 取抗凝血加入預先用抗凝劑潤洗并干燥后的微量毛細管中, 至毛細管的2/3處(約50 mm), 石蠟封堵未吸血端, 水平式毛細管離心機12000 r/min離心5min。測量紅細胞柱及全血柱高度, 紅細胞比容=紅細胞柱高度/全血柱高度×100%。

紅細胞計數: 取抗凝血0.02 mL與3.98 mL紅細胞稀釋液混勻, 制備200倍稀釋的紅細胞懸液。取一滴紅細胞懸液加入細胞計數板, 對紅細胞進行顯微鏡下計數, 重復計數3次, 取其均值R。每立方毫米紅細胞數=(R×200)/ (0.004×5)=R×10000。

白細胞計數: 取抗凝血0.02 mL與0.38 mL白細胞稀釋液混勻, 制備 20倍稀釋的白細胞懸液, 低倍鏡下對白細胞進行計數, 重復計數3次, 取其均值W。則每立方毫米白細胞數=(W×20)/(0.1×4)=W×50。

1.5 血漿生理生化分析

用 3‰肝素鈉潤洗過的注射器自實驗魚尾靜脈取血, 4 ℃ 4000 r/min 離心10min, 取上層血漿儲存待測。采用Beckman公司生產的CYNCHRON CH4PRO全自動生化分析儀對實驗魚血漿生理生化指標進行檢測分析。檢測指標包括: 總蛋白、白蛋白、鈣離子及總膽紅素。

1.6 組織切片制作

取每組3尾實驗魚(如實驗組存活魚數小于3尾, 則取實驗中剛剛死亡魚體組織)肝、腎、腸及心相同部位組織, 于Bouin’s液中固定24h, 樣品經脫水、透明、石蠟包埋、連續切片制成5 μm厚的切片, HE染色后, 顯微鏡觀察拍照。

2 結果

2.1 實驗魚毒性效應及行為變化

實驗發現, 對照組實驗魚行為及剖檢均無異常, 亦未見死亡。實驗組隨著給藥劑量的增加, 實驗魚出現行為異常及中毒癥狀的時間越來越早, 且毒性癥狀越來越明顯。

隨著給藥劑量增加, 實驗魚逐步表現為體色變暗至發黑。1及1.3劑量組實驗魚給藥初期有神經中毒癥狀, 身體側彎, 眼球突出, 身體痙攣, 有失去平衡的趨勢, 鰓蓋張合加速, 游動緩慢, 部分魚浮于水面, 48h后癥狀有所減輕, 解剖無異常; 1.69至2.86 劑量組, 實驗魚體色發黑,側臥缸底, 觸動后緩慢游動, 鰓蓋張合加速。24—48h期間開始出現死亡, 解剖后可見腸道充血, 肝臟顏色異常; 3.71劑量組, 17h開始出現死亡, 體表充血, 背鰭尤為嚴重, 肌肉松散有糜爛現象, 腸充血; 4.83及6.27劑量組實驗魚體色烏黑, 死亡魚肝、腸嚴重充血, 肌肉糜爛嚴重, 6.27 劑量組24h內實驗魚全部死亡。

2.2 IVM對細鱗鮭的急性毒性

隨著給藥劑量增高, 各實驗組 96h累計死亡率分別為0、0、0、10%、30%、50%、80%、100%和100%, 1.69劑量組開始出現死亡, 4.83及 6.27劑量組實驗魚全部死亡。經計算, 實驗條件下 IVM對細鱗鮭 96h的 LD50為2.66 mg/kg, 線性回歸方程為y= –2.94607+6.93151x, 95%置信區間為2.17—3.32 mg/kg。

2.3 血細胞及血紅蛋白變化

將各實驗組細鱗鮭血紅蛋白含量, 紅細胞比容及紅、白細胞數分別整理如下圖所示。

由圖1可見, 與對照組相比, 各實驗組血紅蛋白濃度,紅細胞比容, 紅、白細胞數均有所變化, 但變化幅度不大。血紅蛋白濃度最大和最小值分別出現在 1.3和 4.83劑量組, 分別為(83.59±2.92)和(77.7±3.78) g/L。紅細胞比容表現出和紅細胞數一致的變化趨勢, 1.3和2.197劑量組均較前一劑量組有所上升, 后三個高劑量組表現為較平緩的變化趨勢, 均略低于對照組。實驗魚白細胞數除 1.3劑量組外, 均低于對照組, 1、4.83及6.27劑量組最低。

2.4 血漿生理生化變化

將測得的實驗魚血漿中各項生理生化指標繪制如下圖。

由圖2可見, 隨著給藥濃度增加, 與對照組相比, 實驗魚血漿中總蛋白含量和鈣濃度呈相同變化趨勢, 分別在1.3和2.197劑量組形成峰值, 且三個最高給藥濃度組中的含量均低于對照組; 而血漿中白蛋白濃度隨著給藥濃度增加, 呈先升高后降低趨勢, 在1.3劑量組形成峰值后, 其他各高劑量組均低于對照組; 血漿中總膽紅素含量隨著給藥劑量增加大體呈現先升高后降低趨勢, 在2.197劑量組形成峰值, 隨后略有下降, 但各給藥組均高于對照組相應數值。

2.5 組織切片觀察結果

采集對照組及給藥組實驗魚肝、腎、心、腸組織進行切片, 觀察結果如下, 箭頭所指為主要組織變化位置:

肝: 由圖 3可見, 對照組, 肝細胞分布較均勻, 呈多角狀; 而 1.69劑量組肝細胞略有腫脹, 有血細胞浸潤現象, 且有少數肝細胞出現空泡樣變形, 細胞壞死溶解; 至6.3劑量組, 部分肝細胞變性、壞死直至萎縮、溶解。

腎由圖4可見, 對照組腎小管組織完整, 管壁細胞排列整齊, 無異常; 而6.3劑量組腎間質炎癥細胞大量浸潤,且腎小球內有大量血細胞出現。

心: 由圖 5可見, 對照組心肌纖維飽滿, 排列有序;而 1.69劑量組心肌纖維間有炎癥細胞浸潤現象出現; 至6.3劑量組部分心肌纖維嚴重萎縮、變性。

腸: 由圖6可見, 對照組腸壁形態完整, 腸絨毛整齊無損傷; 而 3.17劑量組腸壁及絨毛組織中有大量血細胞浸潤; 至6.3劑量組腸絨毛上皮細胞變性、壞死情況嚴重,甚至有腸絨毛溶解、消失現象出現。

圖1 血紅蛋白濃度、紅細胞比容及紅、白細胞數變化Fig. 1 Changes of hemoglobin concentration, cell specific volume, red and white blood cell count

圖2 總蛋白、白蛋白、鈣及總膽紅素濃度變化Fig. 2 Changes of total protein, albumin, calcium and total bilirubin concentration

圖3 肝組織變化Fig. 3 Changes in the liver tissues

圖4 腎組織變化Fig. 4 Changes in kidney tissues

圖5 心組織變化Fig. 5 Changes in heart tissues

3 討論

作為一種新型高效、廣譜抗生素類抗寄生蟲藥物, IVM 在農、牧、畜禽及水產動物抗寄生蟲病方面有著廣泛的應用。但有報道指出IVM可對水產動物血液指標造成影響[11], 特別是冷水性魚類使用IVM后甚至有中毒反應出現[12, 13]。因此, 本實驗選取我國土著名優冷水性魚類細鱗鮭為實驗對象, 對其使用 IVM過程中可能造成的毒理效應進行了研究。

3.1 IVM對細鱗鮭的急性毒性效應

本研究結果表明, 高劑量 IVM口灌給藥后的細鱗鮭表現為體色發黑、行動遲緩、游動失衡、鰓部呼吸異常等現象與 Palmer等[12]報道低水溫下虹鱒(Oncorhynchus mykiss) IVM中毒現象及Toovey 和Lyndon[13]報道的IVM對大西洋鮭(Salmo salar)鰓呼吸率的影響結果極為相似,推測IVM對冷水性魚類可能具有相似的神經毒性作用。

圖6 腸組織變化Fig. 6 Changes in intestinal tissues

最初 IVM 用于大西洋鮭海虱防治的治療劑量為0.05 mg/kg[14], 而本研究結果表明 IVM 對細鱗鮭的安全劑量[15]=0.1×LD50=0.266 mg/kg, 遠高于其最初使用劑量。后期研究報道指出, 口灌IVM對11℃和20℃下體質量為3 g以及11℃時35 g的歐洲狼鱸(Dicentrarchus labrax)的96h LD50分別為0.335、0.839和0.523 mg/kg[16]; 而對11℃時50 g的大西洋鮭的口灌和浸泡96h LD50和LC50分別為0.5 mg/kg和17 μg/L, 而14℃時50 g褐鱒(Salmo trutta)肌肉注射的96h LD50為0.3 mg/kg[17]。而在16℃水溫下口灌 IVM 對體質量為 80 g左右的細鱗鮭 96h LD50為2.66 mg/kg, 高于低水溫下大西洋鮭的相應值, 但低于松浦鏡鯉(Cyprinus specularis songpu)的4.04 mg/kg[18], 根據聯合國世界衛生組織(WHO)公布的外來化合物急性毒性分級標準, IVM對細鱗鮭屬高毒化合物。由此可見, 隨著水溫升高和魚發育程度的增加, IVM 對魚類的毒性有減小的趨勢; 但物種間存在著較大差異, 推測可能是由于生理機能、特點及進化程度不同, 從而導致對同一毒物的敏感性存在差異而造成的[19]。

3.2 IVM對細鱗鮭血細胞及血漿生理生化指標的影響

血液是魚體內循環系統的重要組成部分, 與機體代謝、營養及疾病狀況密切相關。當魚體受外界影響而發生生理或病理變化時, 必定會通過血液指標反映出來[20]。因而, 魚類血液指標被廣泛用于評價魚類的健康、營養以及對環境的適應情況, 是重要的生理、病理和毒理學觀測指標[21]。

本研究結果表明, 不同給藥劑量組細鱗鮭血液中紅細胞和白細胞數無明顯變化趨勢, 未形成顯著性差異。這樣的結果與彭章曉等[11]和 Katharios等[22]對鯽(Carassius carassius)和海鯛(Sparus aurata)進行 IVM 口灌和腹腔注射給藥后報道的結果一致。而血紅蛋白含量及紅細胞比容變化趨勢與紅細胞數基本一致, 紅細胞比容雖有一定變化, 但未形成顯著差異。

血漿中生理生化測得結果表明, 血漿中總蛋白及鈣的含量變化可能是由于藥物刺激機體產生了相應的應激反應, 促進了血漿中蛋白合成及鈣的吸收, 而達到高劑量組后, 毒性效應嚴重損害了機體機能, 導致其含量逐漸降低。血鈣在魚類生長、發育及代謝中起著重要的作用[23], 且一般變化幅度較小, 保持著生理生化的穩定水平。而血漿中總蛋白及白蛋白的濃度可反映機體的營養和代謝狀態,實驗結果表明機體對藥物產生應答后, 逐步損傷, 進而導致白蛋白濃度下降, 可能會引起營養和代謝障礙。而有報道指出, 血漿中總膽紅素濃度與動物冠狀動脈粥樣硬化有一定關系[24], 實驗中血漿中總膽紅素含量隨給藥劑量增加逐漸升高, 可能與循環系統受損有一定聯系。綜上,高劑量IVM給藥可能對細鱗鮭生長發育、營養代謝及循環系統均造成了一定損傷。

3.3 IVM對細鱗鮭組織損傷觀察

經組織切片觀察發現, 1.69劑量組細鱗鮭肝組織開始出現細胞腫脹、血細胞浸潤現象, 而心肌纖維也出現了炎癥細胞浸潤現象; 3.17劑量組腸組織有充血現象發生。至6.3劑量組肝細胞大量變性、壞死; 腎間質大量炎癥細胞浸潤, 腎小球充血; 心肌嚴重萎縮、變性; 腸絨毛溶解、消失。

這樣的結果表明, 藥物對細鱗鮭的泄殖系統(腎), 循環系統(心), 營養系統(肝、腸)均有一定影響, 與血漿生理生化測定結果相一致。在較低劑量組細鱗鮭肝及心組織已開始出現損傷, 隨著給藥劑量增加, 對各組織損傷越發嚴重, 這樣的結果可能與 IVM易在血液較充沛的組織蓄積有關。中給藥劑量時, 腸組織出現損傷, 將會影響機體營養物質的消化吸收, 導致機體營養、免疫及抗病力等多項指標受影響。至高劑量組, 多個組織受損嚴重, 已妨礙正常生理機能的進行, 可能是導致魚死亡的主要原因。

3.4 外源IVM對細鱗鮭養殖的安全性評價

作為一種農、牧、畜禽及水產動物通用的抗寄生蟲類藥物, 除了通過常規病害防治途徑進入養殖水環境及魚體外, IVM還可通過農作物用藥殘留、畜禽排泄物、水源藥物污染等多種途徑進入水產動物的養殖水體, 從而影響到水生生物的生長或生存[24]。有報道指出斑馬魚(Brachydanio rerio)、食蚊魚(Gambusia affinis)和鯽魚苗暴露于 IVM 水體中的 96h LC50分別為 40.48、34.81和13.79 μg/L[25]; 而虹鱒, 雜色 鳉(Cyprinodon variegatus)和斑點叉尾(Ietalurus Punetaus)的96h LC50分別為3.2、15和24 μg/L[17]。由此可見, 冷水性魚類對IVM的耐受性較差, 易產生毒性效應, 這樣的結果與Palmer等[13]報道的低水溫下IVM的毒性反應與治療有一定聯系相一致。

IVM是一類難降解、極難溶于水的藥物, 常溫下溶解度僅為4 mg/kg[26], 25℃時, 70d僅降解了28.3%[25]; 因而,天然水體中如長期含有殘留的 IVM, 經底泥及水體不斷蓄積, 仍會對細鱗鮭健康養殖仍有較大影響。故而, 在注意嚴格控制藥物用量的同時, 應對含有 IVM的廢棄物排放進行嚴格的監控, 并定期對養殖水體進行藥物殘留監測, 以保障細鱗鮭綠色養殖產業的健康可持續發展。

綜上所述, 高濃度IVM雖對細鱗鮭具有較強毒性效應,但其安全劑量0.266 mg/kg與正常治療劑量0.3 mg/kg[29]極其相近, 因而, 在嚴格按照指導科學用藥, 注意養殖水體藥物殘留控制的情況下, IVM 仍可作為有效藥物用于細鱗鮭養殖中的寄生蟲病防治。

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TOXICITY EVALUATION OF IVERMECTIN TO BRACHYMYSTAX LENOK

WANG Di, HAN Bing, LI Shao-Wu and LU Tong-Yan
(Heilongjiang River Fishery Research Institute Chinese Academy of Fishery Sciences, Harbin 150070, China)

伊維菌素; 細鱗鮭; 急性毒性; 生理指標; 組織損傷

Ivermectin; Brachymystax lenok; Acute toxicity; Physiological index; Tissue damage

S948

A

1000-3207(2015)06-1248-07

10.7541/2015.163

2015-01-20;

2015-04-25

公益性行業(農業)科研專項經費 (201203085)資助

王荻(1980—), 女, 遼寧省阜新人; 碩士; 主要研究方向為魚類病害及免疫學。Email: wangdi_2014@163.com

盧彤巖(1967—), 女, 吉林省長春人; 博士; 主要研究方向為魚類病害研究。E-mail: lutongyan@hotmail.com