輔酶Q10前體脂質體的制備及其質量評價

隋小宇,董曉澤,韓翠艷,袁 橙,劉 暢,馬曉星,劉婷婷

(齊齊哈爾醫學院藥學院,黑龍江齊齊哈爾 161006)

輔酶Q10前體脂質體的制備及其質量評價

隋小宇,董曉澤,韓翠艷,袁 橙,劉 暢,馬曉星,劉婷婷*

(齊齊哈爾醫學院藥學院,黑龍江齊齊哈爾 161006)

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輔酶Q10,前體脂質體,冷凍干燥,正交設計

輔酶Q10(coenzyme Q10)是人體中一種內源性抗氧化劑,也是細胞代謝激活劑,其富含于心臟、肝臟和大腦中[1]。但是隨著年齡的增長,人體合成輔酶Q10的能力逐漸降低[2],因此外源性輔酶Q10的補充很有必要,美國FDA在上世紀80年代就已批準輔酶Q10可作為膳食補充劑[3]。但由于輔酶Q10分子量較大,且在水中溶解度極低,因此口服吸收效率差[4]。

脂質體具有良好的生物相容性、可降解性及靶向性,并且克服了疏水性物質胃腸吸收差的問題,因此在食品和藥品領域有著廣闊的應用前景。但其貯存過程中具有易水解、聚集、分層、包封物滲漏等缺點,因此,對其應用產生了一定的限制[5]。

前體脂質體系脂質體的前體形式,通常為干燥且具有良好流動性能的粉末,在水中可自發形成完整的脂質體。它具有脂質體制劑的一系列作用特點,又可解決其易水解、聚集、分層、藥物滲漏和高溫滅菌不穩定等問題,這為脂質體在提高食品活性物的生物利用度和應用提供了一個有效的途徑[6]。但前體脂質體商品化進程至今仍較緩慢,主要原因是前體脂質體的質量不易控制,尤其是重建后的粒徑尺寸和包封率不穩定,而脂質體粒徑的大小直接影響其在體內的吸收和分布,已有研究表明,脂質體粒徑越小其靶向性越優良[7]。

目前,粉末狀脂質體前體的制備主要有載體沉積法及將傳統脂質體制備方法同冷凍干燥或噴霧干燥相結合的方法。但這些方法存在產品粒徑大,粒徑分布不均,載體受熱不穩定,產品不易收集等缺點?；诖?本研究擬采用高壓均質法(擠壓法)結合冷凍干燥法制備輔酶Q10前體脂質體,并對其處方和工藝進行優化,以解決其重建后粒徑較大及分布較寬的問題。同時,該方法避免了高溫對主藥及載體的影響,且產品易于收集。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

RE-52AA型旋轉蒸發儀 上海青浦滬西儀器廠;Scientz-10N型真空冷凍干燥機 寧波新芝生物科技股份有限公司;NS1001L 高壓均質機 意大利 GEA Niro Soavi公司;Biofuge 22R型低溫高速離心機 德國Heraeus公司;高效液相色譜儀(Waters 1525型進樣泵+Waters 2489型紫外/可見檢測器) 美國Waters公司;IRAffinity-1型紅外光譜儀 日本島津公司;Xpert-Pro型X射線衍射儀 荷蘭Philips公司;BI-90Plus型激光粒度儀 美國Brookhaven公司;大豆卵磷脂S100(平均分子量734.83 g/mol)、蛋黃卵磷脂E80(平均分子量648.22 g·mol-1) 均購自德國LIPOID公司;膽固醇 上海艾韋特醫藥科技有限公司;輔酶Q10(≥98%) 購自陜西森弗生物技術有限公司;輔酶Q10對照品 購自美國Sigma公司;甲醇(色譜純) 美國Merck公司;乙醇、丙酮、二氯甲烷均為分析純;所有用水均為超純水,自制。

1.2 實驗方法

1.2.1 輔酶Q10前體脂質體的制備 精確稱取配方量的輔酶Q10、卵磷脂、膽固醇溶解于5 mL有機溶劑,然后將該有機溶劑與一定體積比的PBS緩沖液(pH7.4)混合,使用溫控磁力攪拌器于2000 r·min-1轉速下攪拌一定時間(5、10、20 min)后形成乳化液。將該乳化液置于100 mL梨形燒瓶中減壓旋轉蒸發揮盡有機溶劑,得到脂質體混懸液。將此混懸液在一定壓力(40、60、80 MPa)下高壓均質擠壓處理(6個循環),即制得較均勻的淡黃色的輔酶Q10脂質體懸浮液。最后將該懸浮液加入凍干保護劑,于-40 ℃冰箱中預凍3 h后,置于冷凍干燥機中干燥后即得到輔酶Q10前體脂質體。

1.2.2 卵磷脂及有機溶劑的選擇 分別稱取70 μmol所對應質量的大豆卵磷脂及蛋黃卵磷脂,并分別與35 μmol膽固醇及4.5 mg輔酶Q10共同溶解于5 mL二氯甲烷或氯仿中,與25 mL的PBS緩沖溶液混合,于35 ℃溫度下攪拌5 min形成乳化液(攪拌速度為2000 r·min-1),然后于40 ℃下減壓蒸發3 h除去有機相,脂質體混懸液于30 MPa下進行高壓均質處理,最后將脂質體混懸液置于-40 ℃冰箱中預凍3 h后,放入凍干機中冷凍干燥處理后得到前體脂質體。將使用兩種卵磷脂所制得的前體脂質體,分別在室溫下水化重建40 min,比較脂質體重建液的包封率及平均粒徑。

1.2.3 處方篩選 本研究以輔酶Q10包封率和重建脂質體的平均粒徑為主要考察指標,保持工藝條件不變(乳化攪拌時間10 min,乳化溫度35 ℃,減壓蒸發溫度40 ℃,減壓蒸發時間3 h,旋轉蒸發轉速75～85 r·min-1,均質壓力40 MPa,凍干保護劑甘露醇與卵磷脂質量比為1∶1)。通過預實驗,選擇了四種影響因素:磷脂與膽固醇的質量比(A)、卵磷脂用量(B)、磷脂與輔酶Q10的質量比(C)、有機相與水相的體積比(D),每個因素取三水平選用L9(34)正交表進行處方正交實驗設計,實驗因素與水平見表1。

表1 配方篩選正交設計因素水平表

1.2.4 制備工藝優化 本研究固定處方(卵磷脂用量100 mg,卵磷脂與膽固醇質量比4∶1,磷脂與輔酶Q10的質量比10∶1,有機相與水相之比為1∶4,凍干保護劑甘露醇與卵磷脂質量比為1∶1),根據預實驗結果選擇了三個主要因素:均質壓力(A)、減壓蒸發溫度(B)、乳化攪拌時間(C),每個因素取三水平選用L9(34)正交表進行制備工藝正交實驗設計,實驗因素與水平見表2。

表2 優化制備工藝的正交設計因素水平表

1.2.5 凍干保護劑的選擇 本實驗中,稱取960 mg大豆卵磷脂、240 mg膽固醇、96 mg輔酶Q10共同溶解于60 mL二氯甲烷中,然后與360 mL的PBS緩沖液于35 ℃下混合攪拌5 min,將此乳化液于45 ℃下減壓蒸發3 h除去二氯甲烷,將該懸浮液高壓均質(60 MPa)處理6個循環后分成等量若干份,分別加入不同質量的海藻糖、葡萄糖和甘露醇作為凍干保護劑,冷凍干燥后水化重建,檢測包封率及平均粒徑尺寸,對比其凍干保護效果。

1.2.6 重建脂質體溶液的沉降穩定性 取3批前體脂質體,用注射用水重建水合(2.5 mg·mL-1),將其置于4 ℃冰箱內,于每天同一時間觀察其沉淀現象。

表3 不同卵磷脂及有機溶劑對產品包封率及平均粒徑的影響

1.2.7 前體脂質體貯存穩定性的考察 取3批前體脂質體置于-20 ℃下貯存,并于不同時間點(0、30、60、90 d)取樣,進行平均粒度及包封率的檢測。

1.2.8 各項指標檢測

1.2.8.1 粒徑的測定 稱取10 mg前體脂質體樣品加入4 mL去離子水中,于室溫(25 ℃左右)下水化重建40 min后,取3 mL加入比色皿,不加入表面活性劑,移入激光粒度分析儀樣品池。檢測溫度設定為25 ℃。單次時間1.5 min,測定3次。

1.2.8.2 HPLC測定方法的建立 采用高效液相色譜法(HPLC)對輔酶Q10含量進行測定。色譜柱:Hypersil C18柱(φ4.6 mm×250 mm,5μm);流動相:甲醇-乙醇(10∶90體積比);流速:1.0 mL·min-1;進樣量:10 μL;檢測波長:275 nm;柱溫:25 ℃。

精確稱取10 mg輔酶Q10標準品,用正己烷-乙醇混合溶劑(體積比1∶1)溶解定容至10 mL。然后分別移取100、250、500、1000、2500、5000 μL至10 mL容量瓶,用混合溶劑定容,配制成濃度為10、25、50、100、250、500 μg·mL-1的標準溶液。

以峰面積(y)和樣品的質量濃度(x)為縱、橫坐標進行線性回歸,求得標準曲線方程:y=20439x-19689,R2=0.999,線性范圍為10～500 μg/mL。方法的精密度、重現性的RSD值分別為0.28%和0.55%;回收率為98.85%,RSD值為0.98%,符合限度要求。

1.2.8.3 包封率的測定方法 在本研究中,采用反透析法測定脂質體包封率。移取前體脂質體重建液50 mL置于透析袋外,水合介質2 mL于透析袋內,攪拌透析袋外液,透析12 h。精密吸取透析袋內液,以2 mL正己烷萃取后,使用正己烷-乙醇(1∶1 v/v)混合溶劑定容至10 mL,并采用HPLC法測定其濃度,經換算后計算出50 mL重建液中游離藥物含量。另取未透析的脂質體溶液5 mL,加入5 mL乙醇,超聲處理5 min破乳后,再加入10 mL丙酮,渦旋震蕩1 min,然后取10 mL置于離心機中以8000 r/min的轉速離心10 min,取上清液采用HPLC法檢測其中輔酶Q10的含量,經換算后計算出50 mL重建液中主藥總含量。按下式計算包封率:

包封率(%)=[1-(游離輔酶Q10含量/輔酶Q10總含量)]×100

1.2.8.4 紅外光譜分析 分別稱取2～3 mg樣品與200 mg溴化鉀,使用瑪瑙研缽研磨混合均勻后壓片待測。紅外光譜掃描范圍為400～4000 cm-1。

1.2.8.5 X射線衍射分析 樣品檢測電壓40 kV,電流30mA,掃描范圍從3°到30°,掃描速率為1°·min-1。

2 結果與分析

2.1 有機溶劑及磷脂種類的確定

實驗結果如表3所示。從包封率來看,當使用蛋黃卵磷脂,并且以氯仿為溶劑時,水合后的前體脂質體包封率最高,達到了60.82%。當使用大豆卵磷脂,并且使用氯仿為溶劑時,重建后的脂質體包封率最低,為31.59%。而同時使用大豆卵磷脂及二氯甲烷時,包封率為52.55%,與同時選擇蛋黃卵磷脂及氯仿時,相差了8.27%。另一方面,對于制備過程來講,當以二氯甲烷為溶劑時,由于二氯甲烷沸點比氯仿低,所以減壓蒸發時只需控制較低的溫度,溶劑即可快速揮盡,而氯仿則需要更高的溫度和更長的時間才能徹底揮盡,從能耗和效率上考慮,二氯甲烷更加適宜。并且,從乳化的效果來看,二氯甲烷與PBS緩沖溶液的乳化效果優于氯仿,混合乳化更加容易且乳化液更加均勻,而氯仿與水的乳化效果一般。另外,從溶劑的安全性角度考慮,由于二氯甲烷為低毒溶劑,而氯仿為中等毒性溶劑,所以,使用二氯甲烷更為適宜。

從重建液平均粒徑來看,無論是使用二氯甲烷還是氯仿,大豆卵磷脂體系重建液的平均粒徑都要比蛋黃卵磷脂體系的粒徑小。綜合考慮粒徑,包封率及安全性,最終選擇使用大豆卵磷脂為膜材,二氯甲烷為溶解溶劑。

2.2 處方篩選正交實驗結果

處方篩選的正交實驗結果列于表4。在本研究中,采用雙指標進行優化,由于未對兩指標的權重系數進行評分,所以,為了盡量避免雙指標在因素及水平篩選的過程中出現不一致,我們主要對具有顯著影響(p<0.05)的因素進行水平優化,而其它無顯著影響的因素(p>0.05),在選擇水平時會適當考慮成本和能耗。對于包封率,由極差值對比可知,各因素影響大小次序為C>A>B>D,即脂藥比>脂膽比>卵磷脂用量>有機相與水相體積比。為了進一步確認影響因素的顯著性,進行方差分析,由于樣本量較少,自由度不足,無法進行4因素的方差分析,所以,將極差分析中影響最小的D因素舍去,對其他因素進行正交的方差分析。結果表明,A、B、C三因素的p值分別為0.025、0.093和0.024,說明因素A及C對包封率的影響具有顯著性(p<0.05)。對于因素A具有顯著性的機理可能在于:膽固醇作為兩親性物質,可以起到表面活性劑的作用,能調節脂質體膜的流動性,增加藥物與磷脂親合性,防止藥物的滲漏。膽固醇也能在脂質體表面形成一層電荷層,增加脂質體微粒間的斥力,避免脂質體融合,發揮穩定脂質體的作用[8-9],這也就有效提高了藥物的包封率。對于平均粒徑,極差分析結果顯示四種因素的影響大小次序為C>A>B>D。同樣舍去因素D進行方差分析,A、B、C三因素的p值分別為0.215、0.590和0.143,說明三種因素對粒徑的影響均不顯著。因此,首先將對于包封率具有顯著影響的因素A和C進行水平選擇,根據極值確定A1C2組合,其次考慮到因素B水平過低及因素D水平過高時,獲得單位質量產品的凍干成本均將增加,所以選擇B2及C2水平,最終組合為A1B2C2D2。在此條件制備的前體脂質體,其重建液的包封率為61.31%,平均粒徑為286 nm。

表4 輔酶Q10前體脂質體配方篩選正交實驗結果

2.3 制備工藝的正交實驗結果

正交實驗結果見表5。對于包封率,極差分析顯示三種因素影響大小次序為B>A>C。通過進一步的方差分析可知,A、B、C三因素的p值分別為0.087、0.028和0.899,說明因素B對包封率具有顯著影響,而其它兩因素對包封率無顯著影響。因素B具有顯著影響可能是由于在有機溶劑的減壓蒸發過程中,溫度可以影響卵磷脂膜的流體性質,繼而影響脂質體的構建效果和包封率。對于平均粒徑,極差分析顯示三種因素的影響大小次序為A>B>C。方差分析顯示三因素的p值分別為0.048、0.140和0.250,可見均質壓力對粒徑有顯著影響,而其它兩因素對平均粒徑無顯著影響。因此,先將對于包封率有顯著影響的因素B及對粒徑具有顯著影響的因素A進行水平選擇,根據極值可知組合為A1B3。因素C(乳化時間)對包封率及粒徑均無顯著影響,考慮其水平越低越節約能耗,選擇C1水平。所以,最終組合為A1B3C1,此條件下重建脂質體的包封率為67.31%,平均粒徑為241 nm。

表5 輔酶Q10前體脂質體制備工藝正交實驗設計及結果

2.4 凍干保護劑的選擇

實驗結果如表6所示,對于包封率,當以海藻糖為保護劑時,包封率相比于使用等量的其它兩種保護劑時更高,而使用葡萄糖為保護劑時,包封率較差。并且,隨著保護劑添加量的增加,包封率也逐漸變大,這說明凍干保護劑與卵磷脂發生作用,其保護效果決定于其與卵磷脂的比例[12]。對于水合后的平均粒徑,使用海藻糖的重建脂質體的粒徑尺寸明顯小于使用等量其它兩種保護劑時的尺寸,隨著海藻糖的添加量由1∶1增加到1∶4,平均粒徑由212 nm逐漸減小到189 nm。當使用其它兩種保護劑時,平均粒徑在202～276 nm之間。另一方面,與凍干前的脂質體粒徑(176 nm)相比,使用海藻糖時,凍干后脂質體粒徑的變化倍率范圍為1.07～1.20倍,而不加入凍干保護劑時的變化倍率為2.0,這說明其對凍干前后粒徑變化的控制效果良好。

圖1為使用海藻糖作為保護劑時制備的輔酶Q10前體脂質體的外觀。前體脂質體粉末顏色均勻,呈顆?；蛩槠瑺?結構飽滿,且沒有干縮結團現象。這可能由于高濃度的糖溶液會誘導脂質體膜玻璃態的形成,一旦形成玻璃態,水分子的流動減小,溶液的黏度增加,使得脂質體膜鏈段運動受阻,分子的伸展和聚集受到抑制,從而保護其結構不會發生塌陷。前體脂質體經過30 min水化重建后,脂質體混懸液分散均勻,無顆粒團聚或沉降。

表6 不同凍干保護劑對產品包封率及平均粒徑的影響

圖1 使用海藻糖作為凍干保護劑時制備的輔酶Q10前體脂質體粉末及其重建液Fig.1 Proliposome of coenzyme Q10 and its reconstruction solution when trehalose was used as cryoprotectant 注：卵磷脂與海藻糖質量比1∶2。

2.5 前體脂質體的紅外光譜分析

圖2a～圖2c分別為空白前體脂質體、輔酶Q10原料以及輔酶Q10前體脂質體的紅外光譜譜圖,在輔酶Q10原料藥的紅外光譜圖中,1700～400 cm-1范圍內出現了許多特征吸收峰,3000～2800 cm-1內也有一處較為明顯的吸收。對于空白脂質體和載藥前體脂質體,在4000～400 cm-1范圍內,除了有兩處峰強度稍有所減弱外,兩者光譜圖的吸收峰位置基本一致。并且,在輔酶Q10原料譜圖中出現的特征吸收峰在載藥脂質體的圖譜中并未有呈現,這也許是由于主藥已經被包裹在前體脂質體的囊腔之中。

圖2 紅外光譜譜圖Fig.2 FT-IR spectrogram注:a空白脂質體;b輔酶Q10原料;c輔酶Q10前體脂質體。

2.6 XRD圖譜分析

圖3a～圖3c分別為空白前體脂質體、輔酶Q10前體脂質體以及輔酶Q10原料藥的X射線衍射譜圖,從圖可見,輔酶Q10原料在衍射角為18.8°以及22.9°時有兩處較強的衍射峰,另有一些相對較弱的結晶衍射峰存在。而在空白脂質體以及載藥前體脂質體的譜圖中,衍射角為18.8°和22.9°處,并沒有明顯的衍射峰出現,只在27.4°處出現了一個小的衍射峰,而在輔酶Q10原料的圖譜中,在這個角度時并無衍射峰出現,這可能是由于脂質體凍干前所加入的海藻糖引起的[13]。除了原料的主要兩個衍射峰消失以外,在原料XRD譜圖中存在的其他小峰也并未出現在載藥前體脂質體的譜圖中,而且,載藥前體脂質體在3～30。范圍內譜圖較平穩,未出現明顯的衍射峰。這可能是由于輔酶Q10已經被包藏在脂質體的囊腔之中,或者載藥前體脂質體中的主藥結構已經接近無定形狀態。

2.7 重建脂質體溶液的沉降穩定性

3批產品分別于第4,4,5 d時有極少量沉淀產生。觀察至第15 d時,沉淀無明顯增多?？梢?重建后的脂質體在3 d內能夠保持穩定。

2.8 重建脂質體的貯存穩定性

將按優化配方和工藝制備的3批輔酶Q10前體脂質體貯存于-20 ℃環境下,定期將其水化后檢測產品粒徑及包封率。從表7可以看出,輔酶Q10前體脂質體具有較好的冷藏穩定性,貯藏90 d后平均粒徑與包封率均無明顯改變。前體脂質體粉末顏色未變,色澤均勻,無坍塌或干縮現象,且水化重建液無沉淀物產生。

表7 載藥前體脂質體的貯存穩定性實驗(x±s,n=3)

圖3 X射線衍射譜圖Fig.3 XRD spectrogram注:a：空白脂質體;b：輔酶Q10前體脂質體;c：輔酶Q10原料。

3 結論

在本研究中,采用高壓均質結合冷凍干燥法制備輔酶Q10前體脂質體,最終選擇磷脂與膽固醇的質量比4∶1,磷脂與輔酶Q10的質量比10∶1,高壓均質壓力40 MPa,減壓蒸發溫度45 ℃,乳化時間5 min,卵磷脂與海藻糖質量比1∶2。制得的前體脂質體水化重建后平均粒徑為241 nm,包封率67.31%。紅外光譜及X射線衍射分析表明,輔酶Q10已被包裹于脂質體囊腔之中,或部分主藥呈無定形態。在本研究中并未使用表面活性劑,有研究表明加入適宜的表面活性劑能加快脂質體的封裝速率,可有效控制脂質體的形狀和粒徑,從而穩定或提高包封率[14]。所以,對于所制備的輔酶Q10前體脂質體來說,如果想要進一步改進產品的各種性能和功能,可以嘗試加入不同的表面活性劑來實現。

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Study on the preparation of coenzyme Q10precursor liposomes and its quality

SUI Xiao-yu,DONG Xiao-ze,HAN Cui-yan,YUAN Cheng,LIU Chang,MA Xiao-xing,LIU Ting-ting*

(College of Pharmacy,Qiqihar Medical University,Qiqihar 161006,China)

To prepare coenzyme Q10precursor liposomes using high pressure homogenization combine with freeze drying. Orthogonal experimental was performed for optimizing preparation process and formulations of precursor liposomes. The quality was investigated by infrared spectroscopy,x ray diffraction,etc. Meanwhile,the stability of product was investigated. In this study,average particle size of reconstruction solution of precursor liposome was 241 nm,and encapsulation efficiency was 67.31%. There were no significant changes of the quality after 90 days of storage. The precursor liposome prepared in this study had good quality and stability. Moreover,it is easy to manufacture and convenient for application in food.

coenzyme Q10;precursor liposomes;freeze drying;orthogonal design

2015-02-09

隋小宇(1980-)，男，博士，講師，研究方向：藥物傳遞系統，E-mail:suixiaoyu@outlook.com。

*通訊作者:劉婷婷(1984-)，女，博士，講師，研究方向：藥物色譜、光譜分析，E-mail:ltting@outlook.com。

黑龍江省教育廳科學技術研究項目(12541918)。

TS218

A

1002-0306(2015)21-0127-06

10.13386/j.issn1002-0306.2015.21.018