卡泊芬凈聯合伏立康唑治療惡性血液病繼發侵襲性真菌感染臨床研究

劉月

（北京市通州區潞河醫院，北京 100053）

卡泊芬凈聯合伏立康唑治療惡性血液病繼發侵襲性真菌感染臨床研究

劉月

（北京市通州區潞河醫院，北京 100053）

目的 探討卡泊芬凈聯合伏立康唑治療惡性血液病繼發侵襲性真菌感染的臨床療效，并總結護理要點。方法 選擇醫院2012年1月至2015年4月收治的惡性血液病合并真菌感染患者52例，隨機分為觀察組和對照組，各26例。對照組采用伊曲康唑治療，觀察組加用卡泊芬凈治療，兩組患者均給予相應護理。治療10周后，比較兩組患者的臨床療效，檢測治療前后血細菌與真菌培養情況、干擾素(IFN－ )和白細胞介素(IL)－10表達水平，記錄不良反應的發生情況。結果 治療后，觀察組總有效率為89．46%，顯著高于對照組的73．08%，差異有統計學意義(P＜0．05)。與治療前比較，觀察組患者念珠菌、曲霉菌、隱球菌及其他真菌分布比例均降低(P＜0．05)，對照組患者念珠菌及曲霉菌分布比例降低(P＜0．05)；觀察組念珠菌及曲霉菌分布比例顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。治療后，兩組患者IFN－ ／IL－10比值均升高，且觀察組升高幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。觀察組患者皮疹、惡心及轉氨酶升高發生率與對照組水平相當，差異無統計學意義（P＞0．05），視覺異常發病率為7．69%，高于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。結論 卡泊芬凈聯合伏立康唑治療惡性血液病繼發侵襲性真菌感染臨床療效好，能提高對念珠菌及曲霉菌的清除率，改善患者免疫功能，配合適當的護理能增強患者依從性，值得臨床推廣。

卡泊芬凈；伏立康唑；惡性血液??；侵襲性真菌感染；臨床療效

血液病及惡性腫瘤患者大多免疫系統功能不全，且需要服用大劑量激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素類藥物，極易發生醫院真菌感染。侵襲性真菌感染(IFI)是血液系統疾病的重要并發癥之一，發病率呈逐年增長趨勢。流行病學調查顯示，急性白血病和異基因造血干細胞移植后，侵襲性真菌感染的發病率可達10%～25%，病死率高達60%，故科學有效的治療及護理極為重要[1]。三唑類抗真菌藥物在該病治療中有舉足輕重的地位，但單用抗真菌感染作用有限；卡泊芬凈是一種新型葡聚糖合成酶抑制劑類抗真菌藥，可協同唑類穿過細胞壁，聯合對抗真菌侵襲[2]。本研究中對惡性血液病患者繼發的侵襲性真菌感染患者采用卡泊芬聯合伏立康唑治療，并評價了臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇我院血液科2012年1月至2015年4月收治的惡性血液病合并真菌感染患者52例，診斷標準參照歐洲癌癥研究與治療組織和美國國立變態反應與感染性疾病研究院(EORTC／MSG)[3]。惡性血液病患者伴隨發熱，體溫升高，并呼吸道癥狀，包括咳嗽、咳痰、黃膿痰、白黏痰及胸痛，嚴重者可見呼吸衰竭、神志改變等；肺部影像學檢查可見，空洞、暈輪征、磨玻璃改變、胸腔積液、結節影；痰培養可發現真菌生長及感染。本研究經我院醫學倫理委員會批準。根據隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各26例。觀察組中，男14例，女12例；平均年齡（52．53±13．87）歲；急性非淋巴細胞性白血病2例，急性淋巴細胞白血病2例，急性髓性白血病8例，慢性髓性白血病7例，骨髓增生異常綜合征2例，多發性骨髓瘤2例，淋巴瘤2例。對照組中，男16例，女10例；平均年齡（55．09±15．01）歲；急性非淋巴細胞性白血病3例，急性淋巴細胞白血病2例，急性髓性白血病9例，慢性髓性白血病8例，骨髓增生異常綜合征2例，多發性骨髓瘤1例，淋巴瘤1例。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

所有患者均積極治療原發疾病并行相應護理。發現侵襲性真菌感染后先予以廣譜抗生素治療。對照組采用伊曲康唑注射液（比利時Janssen－Cliag Ltd．，注冊證號H20090518，規格為每支25 mL∶0．25 g）靜脈滴注，第1天每次200 mg，2次／日；隨后每次200 mg，1次／日；待患者臨床癥狀及體征平穩后，每日口服伊曲康唑膠囊（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H20000124，規格為每粒0．1 g），每次0．1 g，2次／日，首日加倍。觀察組加用卡泊芬凈治療，靜脈滴注卡泊芬凈注射液（Merck Sharp＆Dohme(I．A．)CORP，國藥準字H20130153，規格為每支50 mg），第1天每次70 mg，1次／日；隨后每次50 mg，1次／日；待患者臨床癥狀及體征平穩后，每日同量同法口服伊曲康唑膠囊。兩組患者均給予相應的護理干預，且均用藥10周。

1．3 觀察指標及療效判定標準

監測與記錄患者臨床癥狀、體征改變；定期檢查血常規、尿常規、肝功能、腎功能、電解質、環孢菌素濃度；記錄患者用藥前后血細菌與真菌培養情況；采用特異性免疫酶聯吸附(ELISA)法測定治療前后的干擾素(IFN－γ)及白細胞介素(IL)－10表達水平，并記錄與用藥相關的不良反應發生情況。

療效判定：痊愈，治療后癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效，治療后病情明顯好轉，上述4項中有1項未完全恢復正常(細菌學檢查必須轉陰)；進步，用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；無效，用藥后病情無明顯進步或加重?？傆行В饺@效＋進步。

1．4 統計學處理

采用SPSS 17．0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（s）表示，行 t檢驗；計數資料以百分比表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 臨床療效

治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組(P＜0．05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝26]

2．2 真菌種類分布及清除情況

治療后，觀察組患者念珠菌、曲霉菌、隱球菌及其他真菌分布比例均降低，對照組患者念珠菌及曲霉菌分布比例降低（P＜0．05）；組間比較，觀察組念珠菌及曲霉菌分布比例顯著低于對照組（P＜0．05）。見表2。

表2 兩組患者真菌種類分布及感染情況比較[例（%），n＝26]

2．3 細胞因子水平

治療后，觀察組與對照組IFN－γ／IL－10比值升高（P＜0．05）；組間比較，觀察組IFN－γ／IL－10比值高于對照組（P＜0．05）。見表3。

2．4 不良反應

觀察組患者皮疹、惡心及轉氨酶升高發病率與對照組水平相當，差異無統計學意義（P＞0．05），視覺異常發病率為7．69%，高于對照組（P＜0．05）。見表4。兩組患者不良反應輕微，經對癥治療或停藥后均緩解。

3 討論

惡性血液病是各類型的白血病、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤的總稱[4]?；颊弑旧砑窗橛忻庖呦到y損傷，治療所用的化學治療藥物易使黏膜及肛周皮膚破損，骨髓穿刺術也可導致皮膚黏膜損傷，為致病菌侵入機體創造了條件，因此合并真菌感染的惡性血液病患者占比很高，累及多臟器的病死率可達43．8%[5]。

表3 兩組患者細胞因子水平變化比較（s，n＝26）

表3 兩組患者細胞因子水平變化比較（s，n＝26）

細胞因子 觀察組對照組IFN－ (IU／mL) IL－10(ng／L) IFN－ ／IL－10治療前15．57±7．01 8．76±1．09 1．78±6．43治療后34．57±4．28＃4．34±1．65＃7．97±2．59＃治療前16．45±8．09 8．01±1．11 2．05±7．29治療后25．98±5．34 6．05±1．92 4．29±2．78

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n＝26]

臨床針對真菌感染的抗菌藥物主要分為三唑類、多烯類藥及棘白菌類3大類。其中三唑類伊曲康唑為經驗性治療的首選藥物，主要針對可能的早期曲霉菌屬感染，抗菌譜廣、安全性良好、性價比較高[6]。但近年來隨著病菌不斷變異和耐藥菌株產生，臨床使用效果不十分理想?？ú捶覂舻闹饕煞譃榧拙?，其非競爭性抑制－(1，3)－D－肽聚糖合成酶活性，破壞真菌細胞壁糖酶的合成，同時在氟康唑的結構上增加了1個α甲基，改變了膜的通透性和流動性，增強了對曲霉菌的抑制作用[7]。2010年Maertens的臨床研究指出，卡泊芬凈聯合三唑類藥物治療侵襲性曲霉菌屬感染，患者臨床療效優于單獨用藥，且不良反應輕微[8]。細胞因子可調節對真菌的炎癥反應和適應反應[9]，IFN－γ可賦予吞噬細胞抗真菌活性，IFI患者IFN－γ／IL－10比值升高可促進產生抗真菌治療反應[10]。

IFI早期起病隱匿，癥狀不典型，發病兇險，因此早期預防診斷、合理控制IFI的危險因素對患者疾病的轉歸與預后至關重要，這就為臨床治療和護理提出了更高的要求。IFI的發生與患者營養狀況和合并貧血程度有關，因此要注意患者飲食及營養支持護理，高熱量、高蛋白、高維生素飲食可提高免疫功能，增強患者抵抗力，減少并發癥發生；護理者應注意消毒隔離工作，操作中嚴格遵照無菌操作規范，加強對患者生活環境的消毒。同時，應注重患者宣講教育，提高對疾病的認識，加強對日常生活中的抗菌意識；針對用藥中出現的并發癥，應及時準確地予以處理，監控患者的血尿便常規及肝腎功能等實驗室常規檢查，其中卡泊芬凈根據劑量及患者個人耐受性的不同，可能會出現視力障礙，調整劑量或停止用藥后均可緩解，叮囑患者不必過度恐慌。

本研究結果顯示，觀察組患者的臨床療效顯著高于對照組（P＜0．05），治療后，觀察組對念珠菌及曲霉菌的清除率也顯著高于對照組（P＜0．05）。觀察組的炎癥因子IFN－γ／IL－10水平也高于對照組（P＜0．05）。在不良反應發生情況方面，兩組患者皮疹、轉氨酶升高及惡心的發生率基本持平，差異無統計學意義（P＞0．05），但觀察組患者出現了視覺異常，減少劑量或停藥后痊愈。

綜上所述，卡泊芬凈聯合伏立康唑治療惡性血液病繼發侵襲性真菌感染臨床療效好，能提高對念珠菌及曲霉菌的清除率，改善患者免疫功能，配合適當的護理能增強患者依從性，值得臨床推廣。

[1]中華醫學會重癥醫學分會．重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南：2007[J]．中華內科雜志，2007，46(11)：960．

[2]崔 蓉，卜一珊，溫元祥，等．卡泊芬凈在器官移植術后侵襲性真菌感染病人中的應用[J]．中國新藥與臨床雜志，2008，27(10):765－767．

[3]黃 慮，張永信，朱 敏，等．華山醫院深部真菌感染臨床調查[J]．上海醫藥，2002，23(15)：320－324．

[4]中國侵襲性真菌感染工作組．血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第三次修訂)[J]．中國內科雜志，2010，49(5):451－454．

[5]張 濤，高 坤，鄭玉榮，等．經驗性治療老年血液病患者侵襲性真菌感染的療效與安全性[J]．中國老年學雜志，2014，34(3):789－791．

[6]李明偉，余麗梅，張 維，等．伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染42例[J]．中國藥業，2014，23(1):68－69．

[7]孫鴻麗，周 新，沈云峰，等．卡泊芬凈聯合伏立康唑治療惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染12例療效分析[J]．中華血液學雜志，2011，32(8):558－559．

[8]Maertens J，Egerer G，Shin WS，et al．Caspofungin use in daily clinical practice for treatment of invasive aspergillosis:results of a prospective observational registry[J]．BMC Infect Dis，2010，22（10）:182．

[9]杜 艷，黃 東，單 斌，等．侵襲性真菌感染的流行病學和診斷研究進展[J]．微生物學免疫學進展，2009，37(1):67－71．

[10]王高峰，劉 芳．真菌感染的免疫學研究進展[J]．醫學研究生學報，2013，26(8)：846－850．

Caspofungin Combined with Voriconazole for Invasive Fungal Infections of Secondary M alignant Blood Disease

Liu Yue
(Tongzhou District Luhe Hospital,Beijing,China 100053)

Objective To observe the clinical efficacy of caspofungin combined with voriconazole in treating invasive fungal infection of secondary malignant blood disease,and to summarize the nursing points．M ethods 52 cases of patients with malignant hematological diseases complicated with fungal infection from January 2012 to April 2015 were randomly divided into observation group and control group,26 cases in each group．The control group was treated with itraconazole,the observation group was added with caspofungin．The two groups were given corresponding nursing．After 10 weeks of treatment,the clinical efficacy of the two groups were compared,the blood bacterial and fungal cultures,the IFN － gamma and IL－10 expression levels were tested before and after the treatment,the occurrencerateof adversereactionswererecorded．Results After treatment,thetotaleffective rateof theobservation group was 89．46%,which was significantly higher than 73．08% in the control group(P＜0．05)．Compared with before treatment,the ratios of candida,aspergillus,cryptococcus and other fungal distribution in the observation group were decreased(P ＜0．05),and the ratios of candida and aspergillus distribution decreased in the control group(P ＜0．05);the ratios of candida and aspergillus distribution of theobservation group weresignificantlylower than thecontrolgroup with statisticalsignificance(P ＜ 0．05)．After treatment,the IFN － gamma／IL－10 ratio of the two groups increased,and the observation group increased more than the control group,the difference was statistically significant(P＜0．05)．The incidence rates of skin rash,nausea and aminotransferase increased in the observation group had no statistically significant difference with the control group(P＞0．05);the incidence of visual abnormality was 7．69% in the observation group,which was higher than the control group,the difference was statistically significant(P＜0．05)．Conclusion Caspofungin combined with voriconazole for invasive fungal infection of malignant blood disease secondary has better clinical efficacy,can improve the clearance rate of candida and aspergillus,improve the patients′immune;proper nursing care can enhance the compliance of patients, which is worthy of clinical promotion．

caspofungin;voriconazole;malignant blood disease;invasive fungal infection;clinical efficacy

R969．4；R978．5

A

1006－4931(2016)09－0031－03

劉月，女，大學本科，護師，主要從事臨床護理工作，（電子信箱）liuyue004＠126．com。

2015－10－06)