酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片制備及其體外釋藥行為研究

張丹霞

（廣東省深圳市寶安區人民醫院，廣東 深圳 518101）

酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片制備及其體外釋藥行為研究

張丹霞

（廣東省深圳市寶安區人民醫院，廣東 深圳 518101）

目的 制備用于時辰治療心絞痛的酒石酸美托洛爾漂浮型脈沖釋藥片，并探討其體外釋藥機制。方法 采用混合粉末直接壓片法制備雙層片，以崩解時間和溶出度為指標，篩選酒石酸美托洛爾速釋片芯的崩解劑，優選最佳漂浮層處方。以體外釋藥試驗考察對時滯的影響。結果 優選的處方和工藝條件：交聯聚維酮作為片芯崩解劑，用量為8%；包衣層處方中羥丙甲基纖維素作為凝膠材料，乳糖作為致孔劑，用量比為4∶1，漂浮層以聚羧乙烯30%，羥丙甲基纖維素36．3%，碳酸氫鈉33．7%組合最優。體外釋放試驗表明，酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片經6 h滯后期藥物脈沖釋放。結論 酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片可達到瞬時起漂并持續到預定時滯期后脈沖釋藥，能滿足時辰治療學、治療心絞痛的需求。

酒石酸美托洛爾；雙層漂??；脈沖釋藥；時滯

漂浮型脈沖釋藥系統（floating pulsatile drug delivery system，FPDDS）是集漂浮脈沖與脈沖于一體[1]，旨在延長制劑的胃滯留，使其在一定時滯期后于胃或小腸遠端完全釋放的釋藥系統，特別適用于心血腦管病等具有晝夜節律性疾病的時辰藥理學的臨床用藥要求[2－4]。美托洛爾（metoprolol）是目前臨床最常使用的β腎上腺素受體阻滯劑（β blockers）[5]，具有獨特的維持Cx43去磷酸化狀態而發揮抗心肌細胞凋亡作用[6－7]，臨床常用于原發性高血壓、心絞痛治療。本研究中把美托洛爾當作模型藥物，采用壓制包衣法制備美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥系統[8]，通過體外溶出試驗優選處方，并探討其釋藥機制。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

DU640型紫外分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）；TDP型單沖式壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗儀（天津天大天發科技有限公司）；SE3001 F型電子天平（奧豪斯儀器＜上海＞有限公司）；標準篩（浙江省上虞市紗篩廠）等。

1．2 試藥

酒石酸美托洛爾（湖北遠成藥業有限公司，批號20131205，純度99．2%）；羥丙甲基纖維素（HPMC，型號K4M）、交聯聚維酮（PVPP）等均為上?？房蛋录夹g有限公司產品；交聯羥甲基纖維素鈉（CCNa，武漢金諾化工有限公司)；乳糖（德國美劑樂公司）；聚羧乙烯(Carbopol，美國諾參化工有限公司)；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2．1 美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥法的制備[8]

2．1．1 處方

含藥速釋片芯：25 mg美托洛爾與崩解劑、微粉、硅膠、微晶纖維素，適量混合均勻，采用6 mm沖模粉末連接壓片（每片0．1 g，硬度40 N）。包衣層：將HPMC K4M輔料與乳糖充分混合，備用，用量為0．1 g(1片)。漂浮層將Carbopol HPMC與NaHCO3按一定比例混合均勻備用，每片0．1 g。

2．1．2 工藝[9]

將制備用原輔料分別粉碎過篩，按2．1．1項下處方配料，將漂浮層物料混勻填充于10 mm沖模中輕壓使平整，將拌勻包衣層物料取一半置沖模中，再把已壓好的速釋片芯置物料中央，再將剩余的半量包衣層的物料加入沖模中，鋪平，調整壓力壓片（每片 0．3 g，硬度40～50 N）。

2．2 樣品體外釋放度測定

2．2．1 含量測定方法[9]

采用紫外光光度法測定美托洛爾含量。

輔料干擾試驗：稱取處方量的各輔料置100 mL容量瓶中，加一定量的水超聲溶解定容。同法稱取處方量美托洛爾25 mg與輔料稀釋同樣倍數，用0．45 μm的微孔濾膜濾過，取續濾液于200～400 nm波長范圍進行紫外掃描。結果美托洛爾在224．274 nm波長處均有最大吸收。由于輔料在224 nm波長處有干擾，在274 nm波長處無干擾，故將274 nm定為美托洛爾的檢測波長。

標準曲線繪制：稱取干燥恒重的美托洛爾50 mg，精密稱定，置50 mL容量瓶中，加適量水超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，精密吸取0．1，0．5，2．0，5．0，8．5，10．0 mL分別置50 mL容量瓶中，用水定容，搖勻，作為標準溶液測定。以水為空白，在274 nm波長處測定吸光度(A)，以 A對質量濃度(C)進行線性回歸，得標準曲線方程A＝3．836 C＋0．032，r＝0．999 3(n＝6)。結果表明，美托洛爾檢測質量濃度在2．0～200 μg／mL范圍內與吸光度線性關系良好。

2．2．2 體外釋放度測定[10－11]

按2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC釋放度測定法節三法[9]操作，釋放介質為 0．1 mol／L的 HCl 900 mL，溫度為（37±0．5）℃，轉速為100 r／min，于規定時間取樣5 mL，0．45 μm微孔濾膜濾過，同時補充同溫等體積的新鮮介質，采用紫外線分光光度法測定光密度(A)，按照上述標準曲線計算藥物的累積釋放百分率。

2．3 多層處方用料的組合篩選

2．3．1 處方因素對制劑體外釋藥的影響

含藥速釋片芯用崩解劑的選擇：分別以 PVPP，CCNa，低取代羥丙纖維素（L－HPC）和羥甲基淀粉鈉（CMS－Na）作為崩解劑，每片用量均為8%，制備片芯，按2．2．2項下操作測定片芯的溶出度，見圖1 A。

包衣層處方用料因素考察：處方因素和水平主要乳糖致孔劑占衣膜比例（10%，20%，30%，40%）和衣膜的用量（80，100，120，140 mg），其體外釋藥情況見圖1 B至圖1 D。

圖1 處方因素對制劑體外釋藥的影響（n＝3）

結果：片芯采用PVPP為崩解劑，以8%PVPP用量時其崩解時限最短，溶出速率最快，色衣層的衣膜用量100 mg乳糖占20%時，其釋藥時滯能達到（或等于）6 h，最為適中。

2．3．2 漂浮層處方篩選與漂浮性能考察

選用Carbopol，HPMC K4M，NaHCO3為原材料，分別設計試驗優選。以起漂浮時間和漂浮時滯為考察指標，反復設計試驗考察，并經數學理論擬合[8，12]，結果Carbopol 30 mg，HPMC K4M 36．3 mg，NaHCO333．7 mg，共100 mg(0．1 g)的處方最優。將其投入0．1 mol／L HCl介質中，起漂浮時間不超過1 min，持續漂浮時間不少于12 h，該處方最適中，片劑硬度為40～50 N。

2．3．3 處方工藝的重復性試驗

美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片的最佳處方工藝條件：以PVPP為速釋片芯崩解劑，每片用量的8%為宜；包衣處方中HPMC K4M與乳糖用量比為4∶1，即80 mg∶20 mg，以每片 100 mg為宜；漂浮層最佳處方Carbopol 30%，HPMC K4M 36．3%，NaHCO333．7%，以每片100 mg為宜；工藝上采用粉末直接壓制包衣片劑硬度40～50 N。照此處方工藝重復了批復驗，每片為0．3 g。體外釋放度考察結果，起漂浮時間均為1 min左右，美托洛爾大量釋藥均在6 h后開始，但在2 h內釋放達90%，詳見圖2?？梢?，3批試制樣品起漂浮時間、時滯期和時滯后的釋藥情況均無明顯差異（P＞0．05），表明處方工藝重復性良好。

圖2 美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片的體外釋藥曲線

3 討論

漂浮型脈沖片能在疾病癥狀出現前使血液中的藥物濃度達到最大，即在病發前提供最大的釋藥，且能在方便時服用。普通釋藥片在胃腸道轉運及消化液的影響下，存在釋藥時滯變異大等問題。理想的制劑應在初期（即時滯期）為少量或無釋藥階段，時滯后藥物脈沖釋放為第二階段，要保證穩定重現的時滯和時滯后脈沖釋放是此類給藥系統制備的關鍵及難點。

本研究中以美托洛爾為模型藥制備雙層漂浮型脈沖釋藥片，考察結果顯示，其起漂浮時間為1 min左右，美托洛爾大量釋藥在時滯6 h后，且在2 h內脈沖釋放達90%，能滿足變異型心絞痛患者易于后半夜、清晨發作的時辰用藥要求[13－14]。因為2 h內脈沖釋藥90%已達美托洛爾靶劑量的用藥要求[15]?；颊咧恍柙谒坝盟?，便可預防半夜或清晨發病。

本研究中制劑由速釋溶片、外包衣層、漂浮層3部分組成，均通過體外釋放度、崩解時限的測定篩選。因為PVPP有很強的膨脹性和高的毛細管效應，故選擇其作為速釋片芯的崩解劑，因其能迅速將水分吸入到藥片中，使藥片膨脹壓力增加，當張力超過藥片的強度時，瞬時崩解，迅速釋藥。胃滯“脈沖釋藥”外包衣層以HPMC K4M為主，配合致孔劑乳糖來調節衣膜層的溶蝕速度率及其釋藥速率，采用干粉末直接壓制包衣[11]，硬度為40～50 N。該衣膜與人工胃液接觸后水化形成凝膠層，控制藥物的釋放；漂浮層中的NaHCO3與胃液（酸液）接觸后，反應生成的CO2滯留在凝膠中；雙層片的漂浮層迅速膨脹，漂浮到（胃的）液面上方。由于漂浮層的溶蝕是逐步進行的，這就保證了一定的漂浮時滯。而HPMC K4M吸水溶脹后具有生物黏附性，使片劑黏附在胃黏膜上，這就延長了制劑在胃中的滯留（實測為6 h）。這段時間內片芯吸水膨脹到一定程度會脹破衣膜凝膠層，崩解釋藥就達到了預定時滯期（即6 h后）脈沖釋藥，從而達到時辰治療的目的[14]。

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Preparation of M etoprolol Tartaric Acid Bilayer Floating Tablets for Pulsatile Release and Study on Its in Vitro Release M echanism

Zhang Danxia
(Bao′an District People′s Hospital,Shenzhen,Guangdong,China 518101)

Objective To prepare metoprolol tartaric Acid Bilayer Floating Tablets for the treatment of angina pectoris and to investigate the in vitro release mechanism．M ethods The direct compression of mixed powder method was used to prepare the bilayer tablets,the disintegration time and dissolution rate were used as the indicators to screen out the core disintegrating agent of metoprolol taetaric release tablets,and to obtain the preferred formulation．The in vitro release test was used to study the influence on delay．Results The preferred formulation and process conditions:crosslinked povidone as the tablet core disintegrating agent in an amount of 8%;hydroxypropyl methylcellulose as the gel material in the coating layer formulation,lactose as porogen,amount ratio 4∶1;the optimal combination of floating layer was carbopol of 30%,hydroxypropyl methylcellulose 36．3%,sodium bicarbonate 33．7%．In vitro release tests showed that Metoprolol Tartaric Acid Bilayer Floating Tablets released the drug by 6 h of delay．Conclusion The metoprolol tartaric Acid Bilayer Floating Tablets achieves instantaneous drift and continues to play after a predetermined time demurrage pulse release to meet the demand of hour therapy and angina treatment．

metoprolol tartrate;bilayer floating;pulsatile release;delay

TQ460．6；R972＋．3

A

1006－4931(2016)09－0053－03

2016－01－10)