淋巴結陰性結腸癌伴同時性肝轉移患者的臨床病理因素分析*

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淋巴結陰性結腸癌伴同時性肝轉移患者的臨床病理因素分析*

張成海蘇向前崔明邢加迪楊宏姚震旦張楠

摘要目的：分析淋巴結陰性結腸癌患者發生同時性肝轉移的危險因素，提高高?；颊唠S訪的效率和早診率。方法：回顧性分析2008年1月至2012年12月就診北京腫瘤醫院胃腸腫瘤中心并且行手術治療的140例淋巴結陰性結腸癌患者臨床病理資料，通過單因素和多因素分析，研究淋巴結陰性結腸癌同期肝轉移的高危因素。結果：140例淋巴結陰性結腸癌患者同期肝轉移13例（9.2%），61.5%（8/13例）的患者伴有不全性結腸梗阻，6例患者接受原發灶和肝轉移灶同期手術治療。單因素分析和多因素分析均提示脈管浸潤（P=0.010）和術前CEA水平異常（P=0.004）是淋巴結陰性結腸癌患者發生同時性肝轉移的獨立危險因素。結論：淋巴結陰性結腸癌存在較高的同時性肝轉移風險，脈管浸潤和術前CEA水平異常是這類患者發生同期肝臟轉移的高危因素，對具有該特征的患者在就診時或根治術后應該針對性地檢查肝臟情況，避免漏診。

關鍵詞結腸癌同時性肝臟轉移淋巴結陰性危險因素

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81272766）、北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費（編號：XM201309）和北京大學“985工程”三期臨床醫院合作專項資助

Analysis of clinicopathological factors for node-negative colon cancer patients with synchronous liver metastases

Chenghai ZHANG,Xiangqian SU,Ming CUI,Jiadi XING,Hong YANG,Zhendan YAO,Nan ZHANG
Correspondence to:Xiangqian SU;E-mail:suxiangqian@bjmu.edu.cn
Department of Gastrointestinal SurgeryⅣ,Peking University Cancer Hospital &Institute,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Beijing 100142,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81272766),Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support(No.XM201309),Peking University(PKU)985 Special Funding for Collaborative Research with PKU Hospitals

Abstract Objective:To explore the clinicopathological factors in node-negative colon cancer patients with synchronous liver metastases and to improve the efficiency of follow-up and rate of early diagnosis for high-risk patients.Methods:Clinical data of 140 colon cancer patients who underwent operation from January 2008 to December 2012 in Beijing Cancer Hospital were analyzed.The highrisk variables associated with synchronous liver metastases were subjected to univariate and multivariate analyses.Results:Synchronous liver metastases developed in 13 out of the 140 node-negative colon cancer patients.Eight out of those 13 patients(61.5%)exhibited complications with incomplete colon obstruction,and 6 cases underwent surgical treatment for both primary tumor and liver metastases.Both univariate and multivariate analyses revealed that preoperative abnormal serum carcinoembryonic antigen levels(≥5 ng/mL)and vascular invasion were significant independent risk factors for synchronous liver metastases.Conclusion:The risk of synchronous liver metastases for colon cancer patients with negative lymph node is slightly high.Vascular invasion and abnormal preoperative CEA levels are significant independent risk factors for synchronous liver metastases.Specific examination of livers is necessary for the special cohort at the time of diagnosis or after operation to avoid misdiagnosis.

Keywords:colon cancer,synchronous liver metastases,lymph node-negative,risk factors

肝臟是結腸癌患者最常見的轉移靶器官。臨床實踐中發現，大約有15%～25%的結腸癌患者就診時即發現肝臟轉移，即同時性肝轉移，并且其中70%～80%的患者只局限于肝轉移［1-4］。特別是當患者的肝臟結節＜1 cm，甚至＜5 mm，影像學很難做出肝轉移診斷，往往在后期復查中發現繼續增大，才考慮是轉移病灶。但在初始治療方案中未按照結腸癌肝轉移的原則進行，因此不能給予患者及時有效的治療。

此外，臨床中經常遇到淋巴結陰性的結腸癌患者發生同時性肝轉移［5］。因此，總結這部分患者的臨床病理資料，分析淋巴結陰性結腸癌患者發生同時性肝轉移的高危因素，來指導臨床實踐，尤其是提高對微小肝轉移患者的重視。

1　材料與方法

1.1研究對象

收集2008年1月至2012年12月就診北京腫瘤醫院并且接受手術治療的結腸癌患者資料。納入標準：腫瘤位于結腸，術后病理診斷為腺癌；無淋巴結轉移；限于肝轉移；無合并其他惡性腫瘤。排除標準：原發灶未接受手術治療患者；合并其它惡性腫瘤；除肝轉移外，還有其它部位轉移；淋巴結陽性患者；臨床資料不完善患者。最終納入研究患者為140例，男性85例（60.7%），女性55例（39.3%）。

1.2方法

1.2.1研究方法根據研究目的將納入研究病例分為兩組，以發生同時性肝轉移患者為研究組（13例），未發生同時肝轉移轉移患者為對照組（127例）。通過單因素和多因素分析了解同時性肝轉移患者的危險因素。同時嚴密隨訪患者，了解13例同時性肝轉移患者的生存情況。

1.2.2同時性肝轉移定義及肝轉移診斷方法患者初次就診時發生肝轉移或結腸癌術后1個月內發生的肝轉移，定義為同時性肝轉移。肝轉移診斷主要通過增強MRI，當腫瘤較?。ǎ?0 mm）或MRI轉移表現不明確時輔以超聲造影，如仍未確定，必要時行PET/CT檢查明確。

1.3統計學分析

所有統計分析通過SPSS 16.0統計軟件進行。同時性肝轉移的單因素分析中，計數資料的比較分析運用χ2檢驗，在統計過程中將年齡、腫瘤大小、術前CEA水平轉化為計數資料進行分析；多因素分析中，采用Logistic回歸模型，篩選出與同時性肝轉移相關的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1同時性肝轉移患者基本情況

140例接受原發灶切除的淋巴結陰性結腸癌患者中，13例發生同時性肝轉移。其中女性2例，男性11例；平均年齡61.5（47～81）歲，多數患者伴有腸腔狹窄，不全性結腸梗阻（8/13例）；行肝轉移灶切除患者6例，其中包括轉移結節活檢2例；所有患者術后均行全身化療，主要應用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶化療方案；平均清掃淋巴結數目16.3（10～42）枚；T分期偏晚，除1例T1期外，其余至少為T3期。中位生存時間11（5～83）個月。同時性肝轉移患者具體臨床病理特征見表1，2。

表1　同時性肝轉移患者的臨床特征及治療情況Table 1 Clinical features and treatment modalities of colon cancer patients with synchronous liver metastases

表1　同時性肝轉移患者的臨床特征及治療概況（續表1）Table 1 Clinical features and treatment modalities of colon cancer patients with synchronous liver metastases

表2　同時性肝轉移患者臨床特征及單因素分析結果　n（%）Table 2 Clinical features and univariate analysis results of colon patients with synchronous liver metastases

表2　同時性肝轉移患者臨床特征及單因素分析結果　n（%）（續表2）Table 2 Clinical features and univariate analysis results of colon patients with synchronous liver metastases

2.2結腸癌同時性肝轉移危險因素的單因素分析

本研究中脈管浸潤是影響結腸癌同時性肝轉移的危險因素（P=0.010）。13例同時性肝轉移患者中有4例脈管浸潤；在納入分析的140例結腸癌患者中，脈管浸潤11例，其中36.4%（4/11例）的患者發生同時性肝轉移。術前CEA≥5 ng/mL也是結腸癌同時性肝轉移的高危因素（P=0.004），13例同時性肝轉移患者有9例（69.2%）患者術前CEA≥5 ng/mL。其余臨床病理因素并不是結腸癌同時性肝轉移的危險因素（P＞0.05，表2）。

2.3結腸癌同時性肝轉移危險因素的多因素分析

將12項與結腸癌同時性肝轉移可能相關的臨床病理因素納入Logistic回歸模型進行多因素分析，結果顯示脈管浸潤（P=0.047）及術前CEA≥5 ng/mL（P= 0.014）仍然是結腸癌同時性肝轉移的獨立危險因素（表3）。

表3　Logistic多因素分析結腸癌同時性肝轉移的相關因素Table 3 Logistic multivariate analysis of colon cancer patients with synchronous liver metastases

3　討論

淋巴結陰性結腸癌伴同時性肝轉移者，癌細胞基本是經過血道途徑轉移到肝臟。這主要是由解剖學特點決定，門靜脈系統存在于腸道血液系統和肝臟血管網之間，癌細胞經過門脈系統轉移至肝臟，有時甚至早于淋巴系統轉移。結腸癌早期肝轉移，治療效果好，但往往早期肝轉移病灶在影像學診斷中容易漏診或不能確診。而肝轉移病灶進展至影像學表現典型轉移征象時，一般無根治性手術機會。因此，通過結腸癌同時性肝轉移高危因素的提示并進一步結合影像學表現，早期發現同時性肝轉移，并給予及時治療，提高患者預后。

同時性肝轉移患者的治療方式主要與原發灶的癥狀和肝轉移數目、大小、位置有關。對于初始肝轉移灶可切除患者，如果身體狀況允許，可行原發灶和肝轉移灶同期切除或分期手術治療。對肝轉移灶初始不可切除，可采取轉化性化療，獲得手術機會后行同期或分期手術治療。但如果患者合并結腸梗阻或穿孔情況下，可考慮先行原發灶手術切除，術后給與輔助治療，爭取患者肝轉移灶的手術機會［6］。本組手術的61.5%（8/13例）同時性肝轉移患者多數伴有不全性結腸梗阻表現，部分患者原發灶和肝轉移灶能夠同期切除。圍手術期化療主要以奧沙利鉑+氟尿嘧啶類聯合化療方案為主，部分患者聯合靶向藥物治療。本組患者最長生存時間為83個月，最短為5個月。有報道［4，7-8］肝轉移灶切除患者的5年生存率為25%～58%，而肝轉移未手術切除患者的5年生存率＜5%。

研究提示脈管浸潤是結腸癌發生同時性肝轉移的獨立危險因素。腫瘤組織微血管密度大，癌細胞容易侵及血管形成癌栓，通過門脈系統進入肝臟，形成肝轉移灶［9］。如果患者術后病理提示脈管浸潤，即使無淋巴結轉移，也要警惕肝轉移的風險，尤其對于術前肝內有微小結節（＜5 mm）的結腸癌患者。研究提示，在結直腸癌肝轉移的診斷方面，相比腹部增強CT，核磁共振具有相似的診斷敏感性和更優的特異性，更具無創性［10］。

CEA不僅是結直腸癌術后重要預后指標［11-13］，其術前CEA水平異常也是淋巴結陰性結腸癌發生同時性肝轉移的高危因素。CEA是腫瘤細胞表面糖蛋白和免疫球蛋白類細胞黏附分子功能類似，能夠反應人體內腫瘤細胞負荷，并參與胞內信號識別及促進腫瘤細胞與宿主細胞的黏附［14-16］。循環血CEA由肝臟清除，與肝細胞結合后可作為黏附循環腫瘤細胞的受體，因此CEA在結腸癌肝臟轉移中發揮重要作用。結腸癌分泌大量CEA，可導致癌細胞連接松弛、排列紊亂、促進癌細胞遷移、脫落［17］。本研究表明，術前CEA水平在兩組中差異顯著，同時性肝轉移組術前CEA異常比例占69.2%，非轉移組CEA異常比例僅為27.6%。因此，在臨床實踐中，淋巴結陰性的結腸癌患者如果術前CEA水平明顯異常，注意可能伴有同時性肝轉移的風險。

本研究發現性別、年齡、腫瘤大小、位置、病理類型、分化程度、浸潤深度、CD44狀態、術前CA199水平及Ki-67指數與淋巴結陰性結腸癌發生同時性肝轉移無顯著相關性。本組肝轉移患者中甚至有1例T1期患者發生同時性肝轉移，也說明了結腸癌經血道肝轉移有時會早于淋巴轉移。有報道CA199水平可以預測結腸癌患者術后或化療后的復發風險［18］，但本研究沒有提示術前CA199水平影響淋巴結陰性結腸癌發生同時性肝轉移的可能。

通過本研究提示，對于伴有脈管浸潤和（或）術前CEA水平異常的結腸癌患者，即使無淋巴結轉移，也有發生同時性肝轉移的風險。尤其是術前發現肝臟微小結節同時合并了肝轉移的高危因素，在普通影像學檢查不能確定性質時，建議行肝臟增強核磁共振或超聲造影檢查，可早期發現或明確肝轉移灶，提高患者治愈機會。

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（2016-01-14收稿）

（2016-02-05修回）

（編輯：周曉穎校對：楊紅欣）

張成海專業方向為胃腸道腫瘤的綜合治療及臨床研究。

E-mail：drchenghaizhang@163.com

·臨床研究與應用·

作者簡介

通信作者：蘇向前suxiangqian@bjmu.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.05.031

作者單位：北京腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所胃腸腫瘤中心四病區，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（北京市100142）