阿片類未耐受患者芬太尼靜脈自控鎮痛滴定芬太尼透皮貼劑的安全性與有效性*

楊揚李婕王守慧戴海峰趙云王葉蘋羊波馮繼鋒

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阿片類未耐受患者芬太尼靜脈自控鎮痛滴定芬太尼透皮貼劑的安全性與有效性*

楊揚①李婕①王守慧①戴海峰①趙云①王葉蘋①羊波①馮繼鋒②

摘要目的：評價阿片類藥物未耐受患者應用芬太尼靜脈自控鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）滴定芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）的安全性和有效性。方法：收集江蘇省腫瘤醫院鎮痛科2012年1月至2015年7月住院中重度癌痛患者30例，采用開放非對照試驗，使用芬太尼PCIA滴定多瑞吉治療癌性疼痛，記錄滴定情況、疼痛評分、疼痛對患者生活的影響評分和不良反應。結果：全組20例滴定成功，10例滴定失?。ㄆ渲?例疼痛緩解不佳，2例不良反應無法耐受而中斷滴定）。20例滴定成功患者的疼痛評分在芬太尼PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治療后較PCIA前的一般疼痛評分、最嚴重時評分、活動時評分和靜息時評分均顯著下降（P＜0.05），PCIA+多瑞吉較PCIA的所有疼痛評分均顯著下降（P＜0.05），多瑞吉較PCIA的一般疼痛評分和靜息時評分顯著下降（P＜0.05），而活動時評分和最嚴重時評分比較無顯著性差異（P＞0.05）。疼痛對于患者生活影響評分方面，20例滴定成功患者在PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治療后較PCIA治療前均顯著改善（P＜0.05），PCIA+多瑞吉治療和多瑞吉時較PCIA患者除行走能力外均顯著改善（P＜0.05），多瑞吉較PCIA+多瑞吉患者無顯著性差異（P＞0.05）。所有的不良反應在滴定后較滴定前除惡心外均無顯著性差異（P＞0.05），未觀察到肌肉強直、意識喪失、嗆咳、呼吸抑制和心動過緩等不良反應。結論：對于適合芬太尼透皮貼劑鎮痛的阿片類藥物未耐受患者，應用芬太尼PCIA滴定安全有效，簡單易行。

關鍵詞阿片藥物未耐受靜脈自控鎮痛劑量滴定芬太尼癌痛

*本文課題受江蘇省腫瘤醫院科研基金面上項目（編號：ZM201205）資助

Dose titration of transdermal fentanyl patches with fentanyl administrated by patientcontrolled intravenous analgesia for cancer-related pain of opioid-naive patients

Yang YANG1,Jie LI1,Shouhui WANG1,Haifeng DAI1,Yun ZHAO1,Yeping WANG1,Bo YANG1,Jifeng FENG2
Correspondence to:Jifeng FENG,E-mail:fjif@vip.sina.com
1Department of Pain Management ,Jiangsu Cancer Hospital,Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210009,China;2Department of Medical Oncology,Jiangsu Cancer Hospital,Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210009,China
This work was supported by the Scientific Research Fund Key Project of Jiangsu Cancer Hospital(No.ZM201205)

Abstract Objective:To evaluate the safety and efficacy of dosing transdermal fentanyl patch by patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)with fentanyl to treat opioid-naive patients suffering from cancer-related pain.Methods:In this open non-controlled trial,30 patients with moderate to severe cancer pain were enrolled in the study.Titration conditions,pain score(NRS),and pain of life impact scores were assessed and recorded during four periods of treatment,as follows:before fentanyl-PCIA;during fentanyl-PCIA treatment;during Duragesic with fentanyl-PCIA treatment;and during Duragesic treatment.Adverse reactions were assessed and recorded during the two periods of treatment(the period before fentanyl-PCIA and the period after fentanyl-PCIA).Results:A total of 20 cases of titration were a success,whereas 10 cases failed.The general pain score,the most serious pain score,activity pain score,resting pain score,and the pain of life impact scores were all significantly reduced during fentanyl-PCIA treatment,during Duragesic with fentanyl-PCIA treatment,and during Duragesic treatment compared with the period before fentanyl-PCIA treatment(P＜0.05).Nausea was the only adverse reaction that occurred during treatment.Obvious muscle rigidity,loss of consciousness,cough,respiratory depression,and bradycardia were not observed.Conclusion:Dose titration of transdermal fentanyl patch with fentanyl administrated by PCIA for opioid-naive patients provides an effective and convenient method for pain relief treatment.

Keywords:opioid-naive patients,patient-controlled intravenous analgesia(PCIA),dose titration,fentanyl,cancer-related pain

NCCN成人癌痛指南將阿片類藥物耐受定義為服用至少以下劑量藥物者：口服嗎啡60 mg/d，芬太尼透皮貼劑25 μg/h，口服羥考酮30 mg/d或等效劑量其他阿片類藥物，持續1周以上。不滿足上述條件即為阿片類藥物未耐受。全球每天至少有500萬例癌癥患者經歷癌痛，其中50%發生中至重度疼痛，30%患者為難以忍受的重度疼痛［1］。阿片類藥物是癌痛藥物治療的基石。NCCN成人癌痛指南提示：口服給藥是最常見的給藥途徑，但是為達到患者的最大舒適度，其他途徑（靜脈、皮下、直腸、經皮、黏膜）也可以考慮。因此對于口服困難、頑固性腹瀉或肝腎功能障礙等不能口服阿片類藥物的未耐受患者來說，可能更適宜首選芬太尼透皮貼劑緩解疼痛。目前國內外一般選用嗎啡口服或靜脈滴定阿片類藥物，但由于個體差異以及不同阿片類藥物之間的不完全交叉耐藥性，嗎啡滴定后轉換為芬太尼透皮貼劑只能按推薦的大概等效劑量，轉換之后需繼續調整貼劑劑量，而直接用芬太尼進行滴定則避免這一問題。由連續腸外注射芬太尼滴定轉換為芬太尼透皮貼劑時合適的轉換比率是1:1。同時，NCCN成人癌痛指南已應用患者靜脈自控鎮痛（patient controlled intrave?nous analgesia，PCIA）進行阿片類藥物滴定，但相關報道較少，因此本研究對芬太尼PCIA滴定多瑞吉進行臨床觀察。

1材料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月至2015年7月江蘇省腫瘤醫院鎮痛科中重度癌痛（NRS評分≥4分）的阿片類藥物未耐受住院患者30例，其中男性21例，女性9例；平均年齡（62±13）歲，中位年齡60歲。均經病理或影像學檢查確診為惡性腫瘤，其中食管癌5例、肺癌5例、宮頸癌2例、直腸癌2例、前列腺癌2例、結腸癌1例、肝癌2例、胃癌1例、腎盂癌2例、喉癌1例、頜下腺癌1例、鼻咽癌1例、鼻腔副鼻竇癌1例、胰腺癌1例、胃癌術后合并膀胱癌1例、輸卵管癌合并肺癌1例、結腸癌術后合并肺癌1例。疼痛病理生理學分類：傷害感受性疼痛19例，神經病理性疼痛4例，混合性疼痛7例。滴定材料采用電子PCA泵（美國Smith公司生產）。枸櫞酸芬太尼由青海制藥有限公司生產，芬太尼透皮貼劑使用西安楊森制藥有限公司生產的芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）。

1.2方法

1.2.1滴定方法第1天：根據患者全身狀況和疼痛情況設置背景量6.25～12.50 μg/h、沖擊量（bolus量）12.50～25.00 μg（背景量的1～2倍）、鎖定時間5 min的靜脈持續泵注模式，首先給予1個25.00 μg芬太尼

的負荷量，然后開始PCIA，至少1 h后再根據芬太尼已用量和一般疼痛NRS評分調整泵速和沖擊量（NRS 0～3分，將平均每小時已用量設為背景量；NRS 4～6分，將平均每小時已用量增量25%～50%設為背景量；NRS 7～10分，將平均每小時已用量增量50%～100%設為背景量。bolus量隨背景量的調整而調整，通常是背景量的1～2倍），密切觀察不良反應及疼痛評分。第2天：評估疼痛情況、記錄靜脈芬太尼已用量和滴定時間，據此計算出芬太尼平均每小時用量換算成多瑞吉外用（芬太尼25.00 μg/h= 4.20 mg多瑞吉外用，芬太尼每小時用量0～6.25 μg/h 按1.05 mg多瑞吉外用，6.26～12.50 μg/h按2.10 mg多瑞吉外用，12.51～18.75 μg/h按3.15 mg多瑞吉外用，18.76～25.00 μg/h按4.20 mg多瑞吉外用，如外用量超過4.20 mg，則0.01～6.25 μg/h不予追加，6.26～18.74 μg/h追加2.10 mg多瑞吉外用，18.75～25 μg/h追加4.20 mg多瑞吉外用，依次類推），自多瑞吉貼上6 h后停止靜脈泵注并保留bolus模式，或者根據芬太尼平均每小時用量調整芬太尼PCIA泵速及沖擊量。第3天：將累計bolus量折算成每小時芬太尼用量換算成多瑞吉外用（方法同前），或者記錄泵速，并隨之調整沖擊量。依法逐日調整劑量，直至一般疼痛NRS評分≤3分且爆發痛≤3次/天。滴定期間若出現不良反應予以對癥處理，如無明顯緩解且疼痛NRS≤3分，則考慮將滴定劑量下調25%，并繼續評估滴定。一般觀察期限定1周。

1.2.2合并治療滴定前評估疼痛情況，若考慮為特殊疼痛綜合征，如炎性疼痛、神經壓迫或炎癥、不伴有腫瘤急癥的骨痛，則予以非甾體藥物、激素、雙膦酸鹽等輔助藥物處理。如考慮為神經病理性疼痛，至少在滴定開始72 h內不予抗抑郁藥、抗驚厥藥等輔助鎮痛藥物。對于既往有阿片類藥物惡心、嘔吐史或敏感體質的預防性使用甲氧氯普胺和（或）5-HT3受體拮抗劑等預防胃腸道反應，無論有無便秘史均使用比沙可啶預防或治療便秘。所有在滴定期間均不行放化療。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1觀察指標觀察并記錄在芬太尼PCIA前、PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉后的以下指標：1）疼痛強度NRS評分（0～10分），記錄疼痛最常見時評分（一般疼痛評分）、最嚴重時評分、活動時評分和靜息時評分，以及每天的爆發痛次數；2）疼痛對患者生活影響評分（0～10分），包括日?；顒?、情緒、行走能力、正常工作（包括工作和家務）、人際關系、睡眠、生活享受等7項；3）觀察并記錄不良反應；4）滴定開始后心電監測血壓、心率、呼吸頻率、脈搏氧飽和度等4項指標至少24 h；5）由于滴定失敗患者無外用多瑞吉的時段，甚至沒有PCIA+多瑞吉的時段，因此此部分不計入統計疼痛評分和疼痛對患者生活影響評分表。同時由于上述原因，所有滴定的不良反應統計總分為PCIA前和PCIA后時段，PCIA后時段包括PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉。

1.3.2評價標準滴定成功：轉換為多瑞吉后至少48 h內疼痛控制滿意（一般疼痛NRS評分≤3分且爆發痛≤3次/d）且無需追加多瑞吉量視為滴定成功。滴定失?。翰荒軡M足上述條件或不良反應無法耐受而中斷滴定則視為滴定失敗。

1.4統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行數據分析。計量資料采用x±s表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1滴定情況

30例患者中滴定成功20例，滴定失敗10例。前者有12例患者在滴定第2～3天一次性轉換為多瑞吉后疼痛控制穩定而不再增量，6例經過多瑞吉增量1次后疼痛控制穩定不再增量，2例經過多瑞吉增量2次后疼痛控制穩定不再增量。10例滴定失敗者中，1例為滴定期間出現嚴重惡心、嘔吐不能緩解而中斷滴定；1例為滴定開始當晚出現嚴重譫妄而中斷滴定；8例為疼痛緩解不佳。

疼痛病理生理學分類：20例滴定成功患者中，傷害感受性疼痛16例（80.0%），神經病理性疼痛2例（10.0%），混合性疼痛2例（10.0%）；10例滴定失敗患者中，2例不良反應無法耐受而放棄滴定的病例中傷害感受性疼痛與神經病理性疼痛各占1例；8例疼痛緩解不佳患者中，傷害感受性疼痛2例（25.0%），神經病理性疼痛1例（12.5%），混合性疼痛5例（62.5%）。

30例患者應用芬太尼PCIA泵速6.00～130.00μg/h，沖擊劑量12.00～130.00 μg/次，轉換為多瑞吉2.10～21.00 mg。其中1例患者滴定期間曾肌注嗎啡治療爆發痛，同樣記入滴定劑量進行轉換。

2.2滴定患者疼痛NRS評分

20例滴定成功患者疼痛評分在芬太尼PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治療后較PCIA前的一般疼痛評分、最嚴重時評分、活動時評分和靜息時評分均顯著下降（P＜0.05）；PCIA+多瑞吉較PCIA的所有疼痛評分均顯著下降（P＜0.05）；多瑞吉較PCIA的一般疼痛評分和靜息時評分顯著下降（P＜0.05）；而活動時評分和最嚴重時評分比較無顯著性差異（P＞0.05）。多瑞吉治療較PCIA+多瑞吉無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

2.3疼痛對患者生活影響評分

20例滴定成功患者在芬太尼PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治療后較PCIA前的疼痛對生活的影響評分均顯著改善（P＜0.05）。PCIA+多瑞吉治療和多瑞吉治療時較PCIA除行走能力外均有顯著改善（P＜0.05）。多瑞吉治療較PCIA+多瑞吉治療無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

2.4不良反應

所有的不良反應在滴定后較滴定前除惡心的發生率明顯增高外差異均無統計學意義（P＞0.05），未觀察到肌肉強直、意識喪失、嗆咳、呼吸抑制和心動過緩發生（表2）。

表1　20例滴定成功患者疼痛強度評分及疼痛對患者生活影響評分（x±s）Table 1 Pain intensity scores and scores of life impact for 20 patients with successful titration(x±s)

表2　30例阿片類藥物未耐受患者PCIA前后不良反應比較例（%）Table 2 The incidence of 30 patients' adverse reactions n(%)

3　討論

多瑞吉一般用于阿片類藥物已耐受患者，對于未耐受患者治療初期即使使用最小劑量多瑞吉仍有發生嚴重或威脅生命的肺通氣不足風險。

患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）的滴定方式由NCCN提示，PCA的潛在益處包括減少阿片類藥物給藥的時間耽擱、快速輕松的劑量滴定、適應不同劑量和不同時間的需求［2］。有研究指出經皮芬太尼貼劑對癌痛治療較為有效，先應用起效快的阿片類藥物，然后改用芬太尼透皮貼劑，以使鎮痛作用相銜接［3］。芬太尼作為一種高脂溶性的中樞性鎮痛藥，靜脈給藥能夠迅速透過血腦屏障，5 min即能達到作用高峰。由此可知，芬太尼靜脈自控鎮痛滴定多瑞吉是一種迅速鎮痛并達到個體化給藥的方法。

早在1992年Zech等［4］對20例晚期癌痛按照1:1轉換比率進行芬太尼PCIA滴定多瑞吉的研究。1995年其又在上述基礎上按照1:1.5轉換比率對50例癌痛患者進行芬太尼PCIA滴定多瑞吉，均認為該方法緩解疼痛迅速、顯著，除3例出現呼吸抑制，其余中重度不良反應少見［5］。Kornick等［6］針對15例癌痛患者進行芬太尼靜脈自控鎮痛滴定多瑞吉的嘗試，證明按照1:1轉換比率和超過12 h的2步連續靜脈輸注降速法（轉換為多瑞吉后6 h將滴速下調一半，12 h后調為0），由芬太尼轉換為多瑞吉是一種安全有效的方法。Nomura等［7］研究比較了6 h（轉換為多瑞吉后3 h將滴速下調一半，3 h后調為0）與12 h的2步連續靜脈輸注降速法，認為兩種方法一樣有效但前者更安全。上述研究均未區分阿片類藥物未耐受和已耐受，且滴定方法和觀察時間與本研究均有所不同。

本研究中20例滴定成功患者在PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治療后較PCIA治療前的所有疼痛NRS評分均有顯著下降，疼痛對生活影響評分也有顯著改善，說明芬太尼PCIA滴定以及轉換為多瑞吉后能夠有效緩解疼痛并改善患者生存質量。PCIA+多瑞吉較PCIA時所有的疼痛評分均顯著下降，可能與第1天開始滴定時PCIA的起始劑量較低尚不能充分鎮痛，而第2天或第3天PCIA+多瑞吉時已基本達到有效鎮痛的劑量有關。多瑞吉較PCIA時只有一般疼痛及靜息疼痛評分下降，活動時評分和最嚴重時評分無顯著性差異，說明多瑞吉吸收及顯效緩慢，僅適于持續性的穩定疼痛治療。多瑞吉較PCIA+多瑞吉治療所有疼痛評分無顯著性差異，一方面說明滴定成功的多為持續性疼痛，另一方面說明靜脈芬太尼1:1的轉換比率合適。

10例滴定失敗患者除2例因為不良反應無法耐受而中斷滴定，另外8例均由于疼痛緩解不佳，其中1例因右側第5后肋及椎體轉移行右T4、T5脊神經背根節阿霉素毀損后緩解，1例行內臟大小神經毀損后緩解，4例調整藥物后緩解，2例疼痛始終緩解不佳可能與腫瘤進展迅速有關。8例鎮痛不佳患者的神經病理性疼痛和混合性疼痛占6例（75.0%），提示阿片類藥物對于神經病理性疼痛和混合性疼痛的治療效果較差，而20例滴定成功患者中傷害感受性疼痛為16例（80.0%），提示阿片類藥物對此類疼痛的良好作用。

本研究中僅惡心的發生率較滴定前增高，其余阿片類藥物的常見不良反應如嘔吐、便秘等無顯著性差異?？赡芤驗椋?）本組均為中老年晚期癌癥，病情復雜，滴定前部分存在嘔吐、便秘的癥狀；2）滴定前大多給予預防藥物；3）樣本量較小未能顯示出統計學差異。

芬太尼靜脈給藥尤其是大劑量靜脈給藥時可能出現胸壁肌肉強直、意識喪失、嗆咳等并發癥。大劑量芬太尼導致胸壁肌肉僵直時常喪失意識和呼吸暫停，但較低劑量如7～8 μg/kg也可產生胸壁肌僵直而清醒［8］。臨床上大劑量芬太尼（高達75 μg/kg）產生約50 ng/mL的血漿濃度，可保持良好的血流動力學穩定性［9］。本研究中芬太尼最大泵速130 μg/h，最大沖擊劑量130 μg/次，尚未達到上述小劑量的下限，且本試驗使用的電子PCA泵bolus給藥時泵速約為每2秒0.1 mL，這可能是無1例發生肌肉強直、意識喪失的原因。約40%的患者芬太尼靜脈給藥后發生咳嗽［10］癥狀。0.5 μg/kg［11］的初始劑量或在給藥125 μg或150 μg芬太尼前1 min預先靜注25 μg芬太尼［12］可以有效地防止咳嗽。本組未發生的原因可能是滴定開始先給予25 μg芬太尼的負荷量且設置的起始背景量和追加量均較低，相當于已預先用藥。

肌陣攣也被認為與芬太尼靜脈給藥有關。這種現象是由于阿片類藥物阻斷了起源于皮質的抑制性運動神經通路，或可進一步表現為肌強直［13］。本組僅在完全轉換為多瑞吉治療時有1例患者睡眠時出現輕度肌陣攣，未予處理。

心動過緩和呼吸抑制在本組也未觀察到。有研究在患者全麻誘導時給予7 μg/kg芬太尼，與對照相比心率輕微下降，平均動脈壓無變化［14］。本組用量遠小于上述劑量，因此未觀察到心動過緩的發生。雖然有1例中-輕度二、三尖瓣及主動脈瓣關閉不全的77歲高齡患者，在滴定次日晚PCIA泵速25.00 μg/h、沖擊量50.00 μg/次時出現胸悶、心慌、心率增快、血壓升高等癥狀，但將背景量和沖擊量下調及吸氧后癥狀緩解。對于疼痛來說，阿片類藥物鎮痛過量才會導致呼吸抑制，本研究均從最低劑量開始滴定，故未發生。徐建國等［15］指出遵循阿片類藥物應用指導原則和滴定劑量的患者，尤其是癌痛患者，極少發生呼吸抑制。

總之，芬太尼透皮貼劑適于治療持續、穩定的以傷害感受性為主的癌痛，對于此類癌痛的阿片類藥物未耐受患者來說，應用芬太尼PCIA滴定安全有效、簡單易行。

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（2015-12-15收稿）

（2016-02-17修回）

（編輯：邢穎校對：鄭莉）

楊揚專業方向為難治性癌痛的藥物及微創介入治療。

E-mail：jszlyyyy@163.com

·臨床研究與應用·

作者簡介

通信作者：馮繼鋒fjif@vip.sina.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.05.389

作者單位：①江蘇省腫瘤醫院鎮痛科，南京醫科大學附屬腫瘤醫院鎮痛科（南京市210009）；②江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科，南京醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科