奧沙利鉑一線治療后再引入與雷替曲塞聯合二線治療晚期結直腸癌的臨床觀察*

賴林　侯恩存　陸運鑫　陳柯帆　朱文良　莫苑君　譚智威

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奧沙利鉑一線治療后再引入與雷替曲塞聯合二線治療晚期結直腸癌的臨床觀察*

賴林侯恩存陸運鑫陳柯帆朱文良莫苑君譚智威

摘要目的：評估奧沙利鉑一線用于治療晚期結直腸癌后與雷替曲塞聯合再引入二線治療的療效及安全性。方法：收集2010年5月至2014年12月廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院收治的48例晚期結直腸癌患者，根據一線應用奧沙利鉑的情況分為兩組：A組（一線使用不含奧沙利鉑方案）20例；B組（一線使用含奧沙利鉑方案）28例。二線治療方案：雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑100～130 mg/m2，靜脈滴注，d1；每21天1次。結果：48例均可評價療效，兩組有效率分別為30.0%（6/20）、32.1%（9/28）；疾病控制率分別為80.0%（16/20）、75.0%（21/28）；中位無進展生存期分別為6.5個月、7.0個月；中位總生存期分別為10個月、13個月；兩組有效率、疾病控制率、中位無進展生存期及中位總生存期比較差異均無統計學意義（P=0.264，0.514，0.713，0.788）。主要不良反應為骨髓抑制、轉氨酶異常和胃腸道反應，以Ⅰ～Ⅱ級為主；兩組感覺神經異常Ⅰ～Ⅱ級發生率相近。結論：奧沙利鉑再引入聯合雷替曲塞二線化療對曾使用過奧沙利鉑一線化療的患者仍然有效，無耐藥性，安全可行，對不能接受伊立替康二線治療的晚期結直腸癌患者是較好選擇。

關鍵詞晚期結直腸癌奧沙利鉑雷替曲塞回顧性分析

*本文課題受廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會自籌經費科研課題項目（編號：Z2015434）和廣西中醫藥大學自然科學研究青年基金項目（編號：QN14011）資助

Clinical observation on oxaliplatin reintroduction combined with raltitrexed as secondline chemotherapy after the first-line oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer patients

Lin LAI,Encun HOU,Yunxin LU,Kefan CHEN,Wenliang ZHU,Yuanjun MO,Zhiwei TAN
Correspondence to:Lin LAI;E-mail:1003671212@qq.com
The Second Department of Medical Oncology,Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011,China
This work was supported by Guangxi Health and Family Planning Commission Self-funding Technology Project(No.Z2015434)and Guangxi University of Traditional Chinese Medicine Youth Foundation(No.QN14011)

Abstract Objective:To investigate the efficacy and toxicity of oxaliplatin reintroduction combined with raltitrexed as second-line chemotherapy after the first-line oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer patients.Methods:The 48 evaluable patients with advanced colorectal cancer following disease progression prior to the first-line chemotherapy were treated with oxaliplatin and raltitrexed(raltitrexed 3 mg/m2ivgtt d1,oxaliplatin 100-130 mg/m2ivgtt d1,q21d).All 48 patients were divided into two groups:Group A,non-oxaliplatin-based regimens as the first-line chemotherapy,20 cases;Group B,oxaliplatin-based regimens as the first-line chemotherapy,28 cases.Each group was evaluated every two cycles.Results:The response rates(RR)of Groups A and B were 30.0%(6/20)and 32.1%(9/28),the disease control rates(DCR)were 80.0%(16/20)and 75.0%(21/28),the median progression free survival time(mPFS)was 6.5 and 7.0 months,and the median overall survival time(mOS)was 10 and 13 months,respectively.No statistical significance was observed between the two groups in their RR,CR,mPFS,and mOS(P=0.264,0.514,0.713,0.788),respectively.The most common adverse effects observed wereⅠ-Ⅱgrades of bone marrow suppression,aminotransferase abnormality,and digestive toxicities.The incidence of neurotoxicity(Ⅰ-Ⅱgrades)between the two groups was similar.Conclusion:Instead of irinotecan combined with raltitrexed,oxaliplatin reintroduction combined with raltitrexed for second-line chemotherapy after the first-line oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer patients is feasible.

Keywords:advanced colorectal cancer,oxaliplatin,raltitrexed,retrospective studies

結直腸癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一［1］。30%的患者就診時已發生轉移［2］，因而化療對晚期結直腸癌的作用日益受到關注。氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）與奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）或伊立替康（irinotecan，CPT-11）的聯合方案FOLF?OX或FOLFIRI已成為晚期結直腸癌治療公認的一線方案，且兩者互為二線方案，對轉移性結直腸癌患者的治療取得了良好療效［3］，但在實際臨床應用中仍存在一些亟需解決的問題。

目前，國際上公認的對于晚期結直腸癌化療的策略有以下3種：1）持續化療直至出現疾病進展或不可耐受的不良反應為止；2）采用化療假期（chemother?apy holiday）或無化療間歇期（chemotherapy-free inter?val，CFI），俗稱“打打停?！保?-5］；3）選用誘導化療中的一種藥物，或者是與誘導藥物無交叉耐藥的另一種藥物維持治療［6］。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南對于已接受過奧沙利鉑作為初始治療的患者，二線治療推薦改用伊立替康為基礎的化療方案。但由于伊立替康價格昂貴、具有慢性腹瀉等禁忌證、不適于老年人及體質虛弱者應用等特點，部分患者不得不拒絕接受伊立替康治療。de Gramont等［7］及Main?drault-goebel等［8］報道了奧沙利鉑一線治療轉移性結直腸癌后二線或三線再重新啟用的治療結果，陳永昌等［9］亦報道了奧沙利鉑輔助化療失敗后再引入治療晚期結直腸癌的研究，但對于奧沙利鉑再引入后聯合雷替曲塞（raltitrexed）的研究國內外均未見報道。本研究回顧性分析48例接受雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療的晚期結直腸癌患者的臨床病理特征及預后，旨在為中止奧沙利鉑化療的晚期結直腸癌患者二線是否能夠使用奧沙利鉑與雷替曲塞聯合方案提供參考性依據。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1病例選擇收集2010年5月至2014年12月廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院收治的48例接受雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療的晚期結直腸癌患者，其中男性28例，女性20例。根據一線應用奧沙利鉑的情況分為兩組：A組（一線使用不含奧沙利鉑方案）20例，其中男性9例，女性11例，平均年齡（58.00± 14.88）歲；B組（一線使用含奧沙利鉑方案）28例，其中男性19例，女性9例，平均年齡（53.20±10.69）歲。兩組患者在性別、平均年齡、組織學類型、PS評分、原發病灶、轉移部位、既往手術情況、一線化療使用方案等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1　患者一般情況Table 1 Patients' characteristics at baseline

表1　患者一般情況（續表1）Table 1 Patients' characteristics at baseline

1.1.2入組條件1）經病理組織學或細胞學確診的晚期結直腸癌患者，其轉移病灶無法手術切除；2）對一線含奧沙利鉑方案獲益（療效達SD、PR或CR），且化療中止或結束6個月后出現病情進展；3）相關累積神經毒性恢復至≤1度（NCI-CTC 4.0）；4）體力狀態（performance status，PS）評分為0～2分，預計生存期≥3個月；5）有CT或者MRI可測量的病灶（至少1個病灶且直徑＞1 cm）；6）一線化療未使用過含雷替曲塞方案，均未行局部放療者；7）未合并其它惡性腫瘤，未合并其它嚴重疾患或臟器功能障礙不適合化療者；8）無嚴重藥物過敏史。

1.2方法

1.2.1治療治療方法為雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑100～130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每3周1次。每2個周期評價療效，最多治療6個周期。

1.2.2近期療效評價按照RECIST 1.1［10］標準進行評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）、進展（progressive disease，PD），有效率（response rate，RR）=CR + PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。不良反應按照《美國國家癌癥研究所—通用毒性標準》（NCI-CTC）4.0版［11］的分級標準，分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.2.3隨訪通過門診或電話詢問方式進行隨訪，隨訪開始時間為確診晚期結直腸癌的時間，隨訪至患者死亡或截止日期至2015年7月，統計所有患者無進展生存時間和總生存時間。無失訪病例。無進展生存期（progression free survival，PFS）定義為二線化療第1天開始至患者腫瘤進展或死亡的時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為二線化療第1天開始至患者死亡或隨訪截止的時間。

1.3統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行分析。定量資料的統計描述采用x±s，定性資料的描述采用例數及百分比，組間差異的比較采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier法描述生存曲線，采用Log rank檢驗比較生存曲線差異。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1近期療效

2.1.1近期療效分析48例患者均可評價近期療效，其中CR 5例、PR 10例、SD 22例、PD 11例，總有效率為31.25%（15/48），總疾病控制率為77.10%（37/48）。

2.1.2兩組近期療效分析A組有效率為30.00%（6/20），疾病控制率為80.00%（16/20）；B組有效率為32.10%（9/28），疾病控制率為75.00%（21/28）；兩組有效率、疾病控制率比較差異均無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2　患者近期療效比較　例（%）Table 2 Short-term efficacy of the two treatment groups n(%)

2.2遠期療效

2.2.1遠期療效分析48例患者予電話詢問方式進行隨訪，隨訪至患者死亡或截止日期至2015年7月。無失訪病例，均可評價遠期療效。中位PFS為6.5個月（95%CI：4.37～8.63），中位OS為13.0個月（95%CI：9.30～16.70）。

2.2.2兩組遠期療效分析A組的中位PFS為6.5個月（95%CI：4.40～8.60），B組的中位PFS為7.0個月（95%CI：6.50～7.50）。A組的中位OS為10個月（95%CI：8.80～11.20），B組的中位OS為13個月（95%CI：9.20～16.80）。兩組的中位PFS及中位OS比較差異均無統計學意義（P=0.713，P=0.788）（圖1，2）。

2.3不良反應

血液學不良反應：以粒細胞減少、貧血較為明顯，以Ⅰ～Ⅱ級為主；非血液學不良反應：以轉氨酶異常、惡心嘔吐、疲乏較為明顯，以Ⅰ～Ⅱ級為主。兩組感覺神經異常Ⅰ～Ⅱ級發生率相近，兩組均無Ⅲ～Ⅳ級血小板減少、轉氨酶異常、腹瀉、感覺神經異常等不良反應發生，無肌酐異常、黏膜炎不良反應發生（表3）。

圖1　兩組中位無進展生存時間Figure 1 Median progression free survival of the two groups

圖2　兩組中位總生存時間Figure 2 Median overall survival of the two groups

表3　兩組患者不良反應　例（%）Table 3 Toxicity reaction of the two treatment groups n(%)

3　討論

目前晚期結直腸癌的主要治療手段仍是化療，治療的選擇主要取決于治療目標、既往治療的類型和時限以及治療方案構成中各種藥物不同的不良作用譜。2007年美國Vanderbilt大學等［12］已提出將晚期結直腸癌的治療視為一個連續統一的整體，各線治療的界限是模糊的并非截然分開的。治療的主要目的在于延長晚期患者的生存時間，改善患者的生存質量。在此背景下，用完全不同的藥物組成的不同線別的化療模式被揚棄了，而靈活運用多種活性藥物相比嚴格遵循特定方案順序能使患者有更多獲益。

奧沙利鉑與5-FU聯合組成FOLFOX方案可作為晚期結直腸癌治療的一線方案，但由于奧沙利鉑的神經不良反應使其在臨床的使用中受到了限制。據報道［13］，分別有10%、25%、50%接受該方案化療的患者在9、12、14個周期后會發生Ⅲ度神經不良反應，由于不良反應逐漸加重需減量甚至停用奧沙利鉑。不同于順鉑，奧沙利鉑的神經不良反應具有可逆性，因此許多研究者致力于探索更適合的給藥方法。Ad?ams等［14］、Tournigand等［4］、Andre等［15］研究結果均表明，在接受FOLFOX作為一線治療的轉移性結直腸癌患者中采用間歇給予奧沙利鉑的“打打停?！辈呗钥梢詼p少神經不良反應卻并不影響總生存時間。Suenaga等［16］在該研究的基礎上，進行了奧沙利鉑在晚期結直腸癌治療中再引入的Ⅱ期前瞻性研究，認為只要既往對含奧沙利鉑方案敏感，且停用奧沙利鉑超過6個月，無論是否曾對奧沙利鉑耐藥，都可從奧沙利鉑再引入中獲益，進而推測反復再引入治療有可能是未來晚期結直腸癌化療的新方向。有關奧沙利鉑再引入的報道國內較少，對于其再引入后聯合雷替曲塞的研究國內外均未見報道。本文首次探討結束奧沙利鉑為治療基礎方案且化療超過6個月的晚期結直腸癌患者，二線使用奧沙利鉑與雷替曲塞聯合方案的療效和安全性評價。

氟尿嘧啶是結直腸癌化療的基石，它通過對胸苷酸合成酶（TS）非特異性抑制發揮細胞毒作用，氟尿嘧啶與該酶形成穩定的絡合物從而影響了DNA、RNA的活性起到抗腫瘤作用［17］。雷替曲塞是一種更強的TS抑制劑，其組織/血漿藥物濃度比在人體內較高，其代謝產物可以在細胞內長時間蓄積，從而延長了作用時間。雷替曲塞與氟尿嘧啶不存在交叉耐藥，且療效優越，甚至具有更強的抗人結腸癌腫瘤細胞活性，且使用方法便捷，無心臟不良事件出現，可作為5-FU耐藥或者不適宜使用5-FU患者的有效替代藥物［18-19］。

近年來，有許多研究者致力于雷替曲塞等全新的TS抑制劑與奧沙利鉑聯合的研究，證實了兩藥聯合具有增效低毒的優勢［20］。雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案總有效率達到17.0%～33.3%，在一線治療中mPFS達到8.7個月，在二線治療中mPFS為4～6.5個月，mOS為9～13.6個月，療效明顯高于傳統的FOLF?OX方案。本研究結果提示在一線化療使用過及未使用過奧沙利鉑的兩組間分別在有效率、中位PFS、中位OS比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組的療效結果與文獻報道［20］基本相似或略好，而且感覺神經異常的發生率并未因奧沙利鉑的再次使用而增加。提示在雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線化療，對曾使用過奧沙利鉑一線化療的患者仍然有效，無耐藥性，不良反應并未明顯增大。

Ⅰ～Ⅱ級不良反應與國內報道基本相似，神經異常Ⅰ～Ⅱ級發生率兩組近似，但未出現國內外報道的Ⅲ～Ⅳ級感覺神經異常［20］，考慮可能與本院使用中醫療法預防神經不良反應相關。均未出現化療不良反應相關死亡病例，不良反應均為可逆性，患者總體耐受較好，均未出現氟尿嘧啶常見的黏膜炎。而且未發生心臟不良事件也與Ransom等［18］報道相符，可成為合并心臟基礎疾病或使用氟尿嘧啶已發生心臟不良事件的安全替代和選擇。

本研究結果提示，雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線化療對曾使用過奧沙利鉑一線化療的患者仍然有效，無耐藥性，不良反應并未明顯增大，對于不能進一步使用伊立替康的晚期結直腸癌患者是一個較好選擇。但仍需大樣本的前瞻性隨機對照研究予以證實。

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（2016-01-08收稿）

（2016-02-03修回）

（編輯：孫喜佳校對：楊紅欣）

賴林專業方向為消化道腫瘤的基礎與臨床研究。E-mail：1003671212@qq.com

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：賴林1003671212@qq.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.05.037

作者單位：廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院腫瘤內科二病區（南寧市530011）