HER-2陽性晚期乳腺癌治療策略

孫婧　張頻

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HER-2陽性晚期乳腺癌治療策略

孫婧張頻

摘要HER-2陽性晚期乳腺癌患者預后差，以抗HER-2靶向治療為基礎的綜合治療顯著延長了患者的生存期、改善了預后。目前多種抗HER-2靶向藥物已應用于臨床，抑制HER-2通路是HER-2陽性晚期乳腺癌患者一線治療及一線治療進展后的基礎治療。本文簡要介紹HER-2陽性晚期乳腺癌治療相關的關鍵臨床研究、指南推薦及今后的研究方向，以指導臨床實踐。

關鍵詞HER-2陽性晚期乳腺癌治療策略臨床研究靶向治療

作者單位：中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科（北京市100021）

人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2）過表達導致細胞過度增殖、分化、凋亡減少、侵襲轉移增加，HER-2陽性晚期乳腺癌患者的5年生存率較HER-2陰性者降低46%［1］。近十年來，由于多個抗HER-2藥物成功研發上市，HER-2陽性晚期乳腺癌成為證據級別最高、治療方案最成熟的晚期乳腺癌生物學亞型。本文結合國內外研究進展及治療指南/共識，對HER-2陽性晚期乳腺癌治療策略進行綜述。

1　抗HER-2靶向治療藥物

HER-2是人表皮生長因子受體家族成員之一，其在信號通路傳導中起核心作用。HER-2受體由細胞外生長因子結合區、親脂的跨膜區、胞內區（HER-2功能區具有酪氨酸激酶的活性和ATP的結合位點）組成。HER家族受體只有形成二聚體后才能引起自身磷酸化，從而激活下游信號傳導通路，導致腫瘤細胞增殖和存活［2］。

目前已上市的抗HER-2靶向藥物主要為：1）針對受體細胞膜外部分的單克隆抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conju?gate，ADC）；2）針對受體細胞膜內部分的酪氨酸激酶抑制劑：拉帕替尼。曲妥珠單抗與HER-2受體細胞膜外Ⅳ區結合，阻斷腫瘤細胞信號傳導。帕妥珠單抗結合于HER-2受體胞外Ⅱ區，抑制HER-2同源或異源二聚體形成，繼而阻止下游信號傳導。兩藥可以互補增強對HER-2通路的抑制［3］。T-DM1（trastu?zumab emtansine）是新型的ADC，由曲妥珠單抗和細胞毒藥物DM1（derivative of maytansine 1）連接而成，與細胞表面HER-2受體結合后內吞入細胞，釋放DM1抑制微管聚集，發揮細胞毒作用，同時曲妥珠單抗發揮抗腫瘤作用。拉帕替尼是HER-1和HER-2受體酪氨酸激酶抑制劑，可同時抑制HER-1、HER-2，從而阻斷下游信號傳導［4］。

2　HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療策略

2.1以曲妥珠單抗為基礎的一線化療方案

曲妥珠單抗是最早研發上市的抗HER-2藥物，可以有效抑制HER-2陽性乳腺癌進展，與多種化療藥物聯合具有協同增效作用。Slamon等［5］首次證實了一線曲妥珠單抗聯合化療（包括蒽環類或紫杉類藥物）與單獨化療相比，能提高HER-2陽性晚期乳腺癌的ORR（50% vs.32%，P＜0.001），明顯延長TTP（7.4個月vs.4.6個月，P＜0.001）及OS（25.1個月vs.20.3個月，P=0.046），但化療聯合曲妥珠單抗增加心臟毒性，因此目前臨床治療不推薦蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗（臨床研究除外），Marty等［6］進一步肯定了上述研究的結果。紫衫類多西他賽聯合曲妥珠單抗優于多西他賽。在曲妥珠單抗聯合紫衫類藥物基礎上，Robert等［7］發現曲妥珠單抗、紫杉醇聯合卡鉑較安慰劑提高ORR（52%vs.36%，P=0.04）和PFS（7.1個月vs.10.7個月，P=0.03）；Wardley等［8］研究證明曲妥珠單抗、多西他賽聯合卡培他濱較安慰劑延長PFS（17.9個月vs.12.8個月，P=0.045），提高2年生存率（75%vs.66%）。以上均為一線治療可選擇的方案。

2.2曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗作為一線治療

Baselga等［9］發現曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗能增加信號阻斷效應，這與兩藥從不同作用位點上抑制HER-2信號通路有關。研究發現，曲妥珠單抗、多西他賽聯合帕妥珠單抗與非聯合組相比，雙靶向聯合化療延長PFS 6.1個月（P＜0.001），OS延長15.7個月（P=0.000 2）；亞組分析發現，輔助或新輔助化療、激素受體狀態及檢測HER-2過表達的方法均不影響生存獲益［10-11］。目前雙靶向聯合多西他賽是HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療的優選方案。

2.3激素受體陽性、HER-2陽性晚期乳腺癌一線內分泌治療

約50%HER-2陽性乳腺癌患者激素受體（hor?mone receptor，HR）陽性，雌激素受體（estrogen recep?tor，ER）與HER-2信號通路存在細胞內相互交聯，HER-2過表達可導致內分泌治療耐藥。絕經后患者HR陽性、HER-2陽性晚期乳腺癌一線內分泌治療研究中，Kaufman等［12］證明曲妥珠單抗聯合阿那曲唑較阿那曲唑延長PFS1倍（4.8個月vs.2.4個月，P=0.0016），提高臨床獲益率（CBR）（42.7%vs.27.9%，P=0.026）；Johnston等［13］證明拉帕替尼聯合來曲唑較來曲唑提高ORR（37.9%vs.14.8%，P=0.021），延長PFS（8.2個月vs.3.0個月，P=0.019）。兩項研究說明雙通路抑制能提高療效，恢復內分泌藥物敏感性，延緩疾病進展。

2.4其他靶向藥物的一線治療

Gianni等［14］表明曲妥珠單抗、多西他賽聯合貝伐珠單抗一線治療HER-2陽性晚期乳腺癌較標準治療無明顯獲益，PFS為16.5個月vs.13.7個月，P=0.0775）。Gelmon等［15］研究發現一線治療中曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物優于與拉帕替尼聯合紫杉類藥物，PFS為11.3個月vs.9.0個月（P=0.01）。PTEN缺失，PIK/AKT/mTOR通路激活是曲妥珠單抗耐藥的原因之一，mTOR抑制劑可逆轉曲妥珠單抗耐藥［16］。Hurvitz等［17］在曲妥珠單抗聯合紫杉醇基礎上，聯合依維莫司或安慰劑，結果證明HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療中mTOR抑制劑無優勢，PFS 為14.95個月vs.14.49個月（P=0.1166），同時不良反應增加。HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療關鍵臨床研究見表1。

2.5國內、外指南一線治療的推薦

NCCN（2015年）、Giordano等［18］及Cardoso等［19］推薦曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合紫杉類藥物作為HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療優選方案。曲妥珠單抗聯合不同化療藥物（紫杉類等）為備選方案。HER-2陽性、HR陽性的絕經后晚期乳腺癌患者可采用曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑制劑治療。中國抗癌協會乳腺癌專業委員會推薦，在帕妥珠單抗國內尚未上市的情況下，曲妥珠單抗聯合紫杉醇或多西他賽可以作為首選的一線方案，也可加用卡鉑進一步提高療效，其他可聯合藥物包括長春瑞濱、卡培他濱等［20-21］。

3　一線治療后疾病進展的治療策略

3.1繼續抑制HER-2通路

抗HER-2治療過程中出現疾病進展，后續靶向治療仍有應用價值。von Minckwitz等［22］發現曲妥珠單抗治療中對于疾病進展患者，后續曲妥珠單抗聯合卡培他濱的療效優于改用卡培他濱單藥（TTP：5.6個月vs.8.2個月，P=0.033 8；ORR：27%vs.48.1%，P=0.011 5），說明繼續使用曲妥珠單抗仍可提高療效，可能與曲妥珠單抗增加化療敏感性有關。Geyer等［23］發現，對于曲妥珠單抗一線治療后疾病進展的患者改用拉帕替尼聯合卡培他濱優于卡培他濱單藥（TTP：8.4個月vs.4.4個月，P＜0.001），但腹瀉和皮疹的發生率增加。

表1　HER-2陽性晚期乳腺癌患者一線治療關鍵臨床研究Table 1 Pivotal clinical trials for HER-2-positive advanced breast cancer first-line treatment

拉帕替尼與曲妥珠單抗因作用于HER-2受體的不同位點，提示二者有協同作用。曲妥珠單抗治療后疾病進展的患者中，比較拉帕替尼聯合曲妥珠單抗與拉帕替尼單藥的療效，結果聯合組PFS延長4周（12.0周vs.8.1周，P=0.008），中位OS延長4.5個月（14.0個月vs.9.5個月，P=0.026），CBR提高1倍（24.7%vs.12.4%，P=0.01），不良反應兩組相似［24-25］。該研究為HER-2陽性晚期乳腺癌患者提供了無化療的雙靶向治療選擇。

3.2T-DM1在二線治療中的作用

Verma等［26］評價了T-DM1在曲妥珠單抗治療后疾病進展患者中的應用價值。該研究中曲妥珠單抗、紫杉類治療HER-2陽性晚期乳腺癌疾病進展患者，隨機行T-DM1或拉帕替尼聯合卡培他濱治療。結果表明，T-DM1組有療效優勢（ORR：43.6%vs.30.8%，P＜0.001；PFS：9.6個月vs.6.4個月，P＜0.001；OS：30.9個月vs.25.1個月，P＜0.001）?？梢奣-DM1療效明顯優于拉帕替尼聯合卡培他濱，且總體耐受性更好，為二線治療的優選藥物，但該藥物目前尚未在國內批準上市。

3.3抑制mTOR通路

André等［27］首次在HER-2陽性晚期乳腺癌Ⅲ期臨床試驗中，證明mTOR通路抑制劑依維莫司在二線治療中獲益。該研究對曲妥珠單抗聯合紫杉醇類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者，進行曲妥珠單抗、長春瑞濱聯合依維莫司或安慰劑的療效比較，依維莫司組PFS延長（7.00個月vs.5.78個月，P=0.006 7），但3～4級不良反應增加。該研究雖為HER-2陽性晚期乳腺癌二線治療提供了選擇，但治療時需權衡利弊。

3.4國內、外指南對一線治療后疾病進展的治療建議

NCCN（2015年）、Giordano等［18］及Cardoso等［19］推薦二線治療優選T-DM1，其他選擇包括繼續使用曲妥珠單抗同時更換化療藥物、改用拉帕替尼同時更換化療藥物，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向治療。繼續抑制HER-2通路仍為治療的基礎。中國晚期乳腺癌診治專家共識及乳腺癌診治指南推薦，在T-DM1未上市的情況下，可選擇繼續使用曲妥珠單抗同時更換化療藥物、拉帕替尼聯合卡培他濱、曲妥珠單抗聯合卡培他濱、曲妥珠單抗聯合拉帕替尼。另外，mTOR抑制劑依維莫司也可作為二線治療后的一種選擇［20-21］。HER-2陽性晚期乳腺癌患者一線治療后疾病進展的主要臨床研究見表2。

表2　HER-2陽性晚期乳腺癌患者一線治療后疾病進展的主要臨床研究Table 2 Pivotal clinical trials for disease progression of HER-2-positive advanced breast cancer beyond first-line treatment

4　結語

目前，HER-2陽性晚期乳腺癌相關的基礎、轉化研究正在不斷深入，有望更多治療中獲益和發現潛在的預后靶點。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗對PIK3CA野生型和突變型患者均有效，但野生型獲益更多，TDM1對突變型患者獲益更多。Avan等［28］研究發現，HER-2 mRNA高表達是HER-2陽性晚期乳腺癌預后良好的獨立因素，HER-2下游的PIK3CA突變則提示預后較差但可在治療中獲益。多種腫瘤細胞持續表達或可誘導產生PD-1配體，在逃避活化T細胞的免疫監視中起關鍵作用，PD-1高表達與不良預后和低生存率相關，是一個引人注目的治療干預靶點。目前正在招募中的PANACEA試驗，旨在研究HER-2陽性晚期乳腺癌中曲妥珠單抗耐藥應用抗PD-1單克隆抗體的價值。MK-3475是一種高效的、高選擇性的直接阻斷PD-1的人源性單克隆抗體，明顯增加T細胞免疫應答，同時調節IL-2、TNF-α、IFN-γ及其他細胞因子。此外該研究將評估MK-3475是否可以逆轉曲妥珠單抗耐藥，提高HER-2陽性乳腺癌臨床預后。腫瘤微環境作為預后和預測性指標也正在被認識，基于腫瘤的異質性，對患者進行的個體化治療將進一步提高HER-2陽性晚期乳腺癌的治療效果。由此可見，HER-2晚期乳腺癌未來治療將更加精準化、個體化。

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（2016-03-02收稿）

（2016-05-10修回）

（編輯：張抿校對：楊紅欣）

孫婧專業方向為腫瘤內科臨床與基礎研究。E-mail：legendsun001@163.com

·專家論壇·

張力教授中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院呼吸科主任醫師、碩士生導師。主要從事呼吸系統疾病，尤其肺癌的臨床、科研和教學工作。參加了30余項國內外臨床新藥的研發工作。任中華醫學會肺癌學組成員、中國交叉科學學會委員、《計算生命科學雜志》（英文）副主編、《國際呼吸雜志》第六屆編輯委員會委員和中國肺癌聯盟成員，北京分聯盟副主席。Journal of Thoracic Oncology中文版編委。獲得2015年國家科技進步一等獎。

Therapeutic strategy for HER-2-positive advanced breast cancer

Jing SUN，Pin ZHANG

Department of Medical Oncology Cancer Institute/Hospital，Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China

Correspondence to：Pin ZHANG；E-mail：zhang_pin@sina.com

AbstractPatients with HER-2-positive advanced breast cancer were associated with poor prognosis.Meanwhile，HER-2-targeted therapy has dramatically improved survival and prognosis among breast cancer patients.Over the years，multiple HER-2-targeting drugs stepped into clinical practice，and the targeted agents are now considered as the standard of care in the first-line setting and beyond.This review basically summarizes the importance of HER-2-targeted therapy，the significance of the clinical trial results，and the clinical practice guidelines for the management of patients with HER-2-positive advanced breast cancer.

Keywords：HER-2-positive，advanced breast cancer，therapeutic strategy，clinical trials，targeted therapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.237

通信作者：張頻zhang_pin@sina.com

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