小細胞肺癌藥物治療進展

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小細胞肺癌藥物治療進展

邸明一張力

摘要小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌患者的13%。與非小細胞肺癌相比具有早期轉移傾向及對一線細胞毒性化療藥物敏感的特點。目前的治療方式包括手術、胸部及腦部放療和化療。以鉑類聯合依托泊苷為標準一線化療，治療后復發率較高。拓撲替康單藥為標準二線化療，新型的靶向和免疫治療等療效均欠佳。因此小細胞肺癌的治療亟待有新的突破。

關鍵詞小細胞肺癌化療一線治療二線治療

作者單位：北京協和醫院呼吸內科（北京市100730）

中國癌癥統計研究結果顯示，2015年我國共有429.2萬新發腫瘤病例和281.4萬癌癥死亡病例，以肺癌為發病率最高，并且肺癌的死亡率也位于各種不同腫瘤類型之首。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一種組織學亞型，約占肺癌患者的13%。與非小細胞肺癌相比具有早期轉移傾向及對一線細胞毒性化療藥物敏感的特點。AJCC（第7版）的最新分期定義認為，局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCJC）是包括TNM分期的Ⅰ～Ⅲ期（任意T、任意N、M0）能耐受確定劑量放療，除外多發肺結節的T3～4或腫瘤過大不能耐受放療的患者。廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）定義為：TNM分期的Ⅳ期（任意T、任意N、M1a/b），和多發肺結節或腫瘤過大不能耐受放療的的T3～4患者。LS-SCLC和ES-SCLC患者MST分別為15～20個月和8～13個月。LS-SCLC患者兩年生存率為20%～40%，而ES-SCLC不到5%?，F將SCLC藥物治療方法綜述如下。

1　一線治療

1.1LS-SCLC

SCLC對化療敏感，因此化療為SCLC首選治療，聯合化療為LS-SCLC的基礎治療。對于身體條件較好的LS-SCLC患者，順鉑+依托泊苷（EP）化療方案聯合胸部放療為標準治療方案。其中化療不良反應小且無禁忌證的患者可序貫以預防性腦放療。LSSCLC的客觀緩解率（ORR）為80%，中位生存時間（OS）為17個月，12%～25%的患者可獲得5年無疾病生存時間。

1970年治療SCLC的CAV（環磷酰胺+阿霉素+長春新堿）方案被首次提出。該試驗選取153例LSSCLC患者作為研究對象，給予6個周期CAV化療方案+胸部放療（接受CAV方案6個周期后），針對化療有效患者預防性腦放療（接受CAV方案3個周期后）。該研究中84%患者對治療有反應，52%患者獲得完全緩解（CR），中位OS為49周，預計2年生存率為19%。CAV化療方案也因此被證實療效確切且耐受性好，被視為LS-SCLC的標準治療方案［1］。

1980年開始，EP化療方案的使用逐漸增多?；熆陀^緩解率達到63%，對初治患者尤其有效，可獲得40%以上的有效率，中位OS提高至14個月。一項隨機Ⅲ期臨床試驗研究對比EP方案和CEV方案（環磷酰胺+表柔比星+長春新堿）的療效及不良反應的，分別予以LS-SCLC患者EP方案（靜脈順鉑75 mg/m2+依托泊苷100 mg/m2d1～3、口服依托泊苷200 mg/m2d2～4，每療程3周，5個療程）和CEV方案（靜脈表柔比星50 mg/m2+環磷酰胺1 000 mg/m2+長春新堿2 mg d1，每療程3周，5個療程），并接受同步胸部放療，其中完全緩解者接受預防性腦照射。結果顯示，EP組較CEV組獲得更長的OS（14.5個月vs.9.7個月，P= 0.001），且血液學毒性較低。因此，EP方案逐漸取代CAV方案成為SCLC一線治療首選方案［2］。

肺癌的發病率隨著年齡增長而增加，隨著世界人口老齡化，至少25%SCLC患者年齡＞70歲。臨床試驗中此類患者入組較少（約占入組的1%）。目前認為實際年齡無意義，而生理年齡和診斷前功能狀態更有助于確定治療方案。對于診斷前數月內具有正常生活能力的高齡患者，推薦全量化療（如具備放療指征可同期予以同步或序貫放療）。但該人群骨髓抑制及器官功能降低發生率相對較高，特別是化療毒性與疾病損害疊加的第1療程。對比依托泊苷單藥與經典EP方案的研究顯示，更溫和的單藥治療劣于聯合化療。在年老或虛弱患者中應用短期、足量化療，結果顯示2個療程化療的近期與遠期療效與經典EP方案對比均未見明顯劣效性。

1.2ES-SCLC

化療是ES-SCLC的標準治療，以4～6個療程的順鉑/卡鉑聯合依托泊苷（EP或CE）方案應用最廣，其ORR為50%～90%，中位OS只有7～9個月，5年生存率僅為2%［3］。一項包含19項研究數據的Meta分析顯示，與不含鉑方案相比，含鉑方案的緩解率更高（RR=1.35，95%CI為1.18～1.55，P＜0.001），死亡風險顯著降低（OR=0.8，95%CI為0.69～0.93，P=0.002）。含順鉑方案組的毒性死亡率未升高（3.1%和2.7%），客觀有效率顯著增加（P＜0.001）；6個月和1年生存均增加，但差異無統計學意義。而有無依托泊苷兩組分析對比的各項指標較相似［4］。與其他腫瘤一樣，含鉑方案對SCLC的化療能夠獲得更好的結果，并且未增加致死性毒性，因此，含鉑化療方案是SCLC的標準治療，不含鉑化療方案可作為不能接受鉑類化療的SCLC患者的備用方案。

美國西南腫瘤協作組的一項包含437例ES-SCLC患者的隨機試驗對比了EP、CAV及CAV/EP方案，ORR分別為61%、51%、59%；完全緩解率（CRR）分別為10%、7%、7%；OS分別為8.6、8.3、8.1個月；中位進展時間（TTP）分別為4.3、4.0、5.2個月。3個方案在療效方面（ORR、CRR、TTP、中位OS）差異無統計學意義，在ES-SCLC的誘導緩解階段效果相當［4］。綜合分析顯示，EP方案對ES-SCLC客觀緩解率為70%～85%，OS為8～13個月，2年生存率為5%。但一線化療有效維持時間短，多數患者在化療停止6個月內疾病發生進展，同時二線化療均表現為較低的有效率。

因順鉑的不良反應，將順鉑更換為卡鉑成為目前研究的焦點。在4項隨機試驗的Meta分析中［4］，二者的有效率、OS、PFS均基本相當，骨髓抑制在卡鉑組的發生率高于順鉑組，而非血液毒性的不良反應，如惡心、嘔吐、神經毒性、中毒性腎損害等不良反應在順鉑組的發生率明顯高于卡鉑組。該證明了卡鉑與順鉑在SCLC的治療效果上基本相同，但具有不同的不良反應，可以在使用時根據患者的基礎疾病及耐受程度進行選擇。

除了以上依托泊苷聯合順鉑/卡鉑的標準治療方案外，許多研究致力于開發新的化療方案，包括更改使用時間、3～4種藥聯合使用、加大劑量、維持治療和聯合使用靶向藥物等。

1.2.1兩藥聯用1）伊立替康+順鉑/卡鉑（IP方案）：伊立替康替代依托泊苷聯合順鉑作為SCLC的一線治療首先由日本專家提出。在該項隨機Ⅲ期臨床研究中，針對ES-SCLC患者一線使用IP方案（伊立替康60 mg/m2d 1、8、15+順鉑60 mg/m2d1）與標準EP方案進行對比，結果顯示IP方案的OS、2年生存率及中位PFS均優于EP方案。二者的不良反應也有很大區別：IP方案的3～4度腹瀉較重，而EP方案的骨髓抑制較為明顯。伊立替康替代依托泊苷治療ES-SCLC不同，臨床試驗結果不同可能與研究入組的患者特征、種族、藥代動力學存在差異，給藥方案也不盡相同。而IP/IC方案療效優于標準EP方案的結論并未被歐美人群試驗所驗證，可能是由于潛在的藥物基因組學差異（如UGT1A1酶的基因多態性），導致日本人群與歐美人群試驗中得到不同的結論。2）表柔比星+順鉑（AP方案）：在一項國內進行的AP方案與EP方案對比的Ⅲ期臨床研究中得到結論如下，AP方案在SCLC的治療中ORR及MST均優于EP方案，盡管AP方案中順鉑的使用量較低，但AP方案的不良反應（主要是3～4度的白細胞或中性粒細胞減低）發生率高于EP方案。3）拓撲替康+順鉑（TP方案）：拓撲替康是拓撲異構酶I抑制劑。一項針對初治的ESSCLC患者的隨機Ⅲ期臨床試驗對比標準EP方案與TP方案；該研究證實，兩組的ORR分別為45.5%和55.5%（P=0.01），中位TTP分別為24.3和27.4周（P= 0.01），OS分別為40.9和44.9個月（P=0.30）；預計1年生存率為36.1%和39.7%，無顯著性差異（P=0.30）；藥物所致的死亡率在兩組中分別為2.7%和5.2%，TP組高于EP組；3～4級血液毒性以TP組居多。綜上，TP方案在OS上不劣于EP方案，在TTP和總有效率上優于EP方案，但不良反應更強，目前尚不適于成為標準一線治療方案［5-6］。

1.2.2增加化療聯用藥物種類近10年來，一些研究機構試圖在EP標準化療方案上增加1或2種藥物以達到更好的療效。1）EP+VIP：隨機選取的171例ES-SCLC患者分別予以EP方案和EP+異環磷酰胺（VIP）治療，兩組的客觀緩解率分別為67%和73%，CRR分別為20%和21%，兩組有效率的差異無統計學意義。中位TTP分別為6.0和6.8個月，中位OS分別為7.3和9.1個月，1、2、3年生存率EP組分別為27%、5%、0；EP+VIP組中為36%、13%、5%，以上數據均證實EP+VIP方案在療效上優于EP方案。然而在可完全評估的163例非分層患者中所獲得的生存數據無統計學意義（P=0.06）。不良反應方面，3～4級骨髓抑制在EP+VIP組發生率較高，貧血在EP組和EP+ VIP組發生率分別為13%和42%，白細胞減低的發生率分別為39%和57%，血小板減低的發生率為18%和28%。2）EP+表柔比星+環磷酰胺：在一項入組226例ES-SCLC患者的試驗中對比了EP與EP+表柔比星+環磷酰胺（PCDE）的療效。兩組的ORR分別為61% 和76%，CRR分別為13%和21%（P=0.02），TTP分別為6.3和7.2個月（P＜0.001），OS分別為9.3和10.5個月（P=0.006 7），1年生存率分別為29%和40%。不良反應反面，所有級別的不良反應均以PCDE組為重，貧血的發生率在EP組與PCDE組分別為18%和51%，白細胞減低為85%和99%，血小板減少為18% 和78%；心臟毒性時間的發生率分別為2%和8%（其中PCDE組出現1例致死性心梗）；發熱的發生率分別為18%和79%；感染的發生率為8%和22%，其中需要使用靜脈抗生素的有26%和67%；需要紅細胞輸注的分別為13%和45%；需要血小板輸注支持治療的分別為5%和38%。生存質量上二者無顯著差異。因此在法國的一些腫瘤研究機構將PCDE方案作為優選［5-6］。

1.2.3增加藥物劑量有研究試圖通過加大藥物劑量以增加獲益［7］。美國一項包含90例患者的隨機臨床試驗中，標準EP組給與順鉑80 mg/m2d1+依托泊苷80 mg/m2d1-3；1次/3周，共使用8個療程；高劑量組在前兩個療程予以順鉑27 mg/m2+依托泊苷80 mg/m2d1-5，1次/3周，之后的6周期藥物使用同標準劑量。結果顯示，高劑量組在療效上并不優于標準組。CRR在高劑量組和標準劑量組分別為23%和22%（P=0.99），中位OS分別為10.7和11.4個月。不良反應方面，高劑量組的骨髓抑制和體質量減輕較標準劑量組更嚴重［5-6］。因此，增加化療強度將增加化療不良反應及藥物治療相關死亡率［6］。

近期，另一項隨機研究對比了增量組異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（HD-ICE）與標準劑量組（ICE）的療效與不良反應，盡管化療藥物的總劑量、峰值劑量和劑量強度增加了3倍，療效仍無明顯變化，且增加了不良反應和費用［7］。

綜上所述，無論何種方式的加大化療藥物劑量不僅均無法帶來更多的治療獲益，而且加大了不良反應的發生率及強度。

1.2.4改變治療持續時間改變化療持續時間也是提高獲益的研究方向之一。主要是在4～6個周期標準化療后繼續予原方案化療或其他方案序貫治療。但增大了化療的不良反應，并未獲得生存獲益的提高。另外是將干擾素-α用于維持治療，盡管干擾素-α對化療藥物有潛在增效作用，但并未獲得生存時間的增加［8-9］。綜上，目前尚缺乏資料證實延長治療時間（原方案、其他方案、干擾素-α）可加大SCLC治療獲益。

1.2.5聯用靶向治療近年來，靶向藥物（如抗血管生成藥物）聯合化療或作為維持治療成為新的研究熱點。但目前作為一、二線治療方案尚無生存獲益。新的阻斷CTLA-4的免疫調節藥物或將成為SCLC治療有前途的研究方向，目前已進行大量相關的研究［9］。

2　維持治療

在完成一線誘導化療后，同方案或更換方案的維持治療能否為非進展期的SCLC患者帶來獲益也是目前研究的另一熱點。一項402例患者的研究中顯示，托泊替康維持組較單純觀察，未予維持治療的患者的PFS將顯著提高，但OS無顯著性差異［6］。而使用CCI-700作為維持治療方案的Ⅱ期臨床試驗并未得到PFS有提高的結論。一項來自21個隨機試驗Meta分析結果也顯示［8］，維持治療未提高OS和PFS。由于維持治療對于非選擇性、非進展期SCLC患者并無明確獲益，不是SCLC的常規治療。

3　二線治療

SCLC對初始化療的高敏感性難以維持較長時間，大部分患者死于一線治療。1年內的疾病復發或進展。未經治療OS為2～3個月。在初期疾病被以鉑類制劑為基礎的一線治療控制后90天內進展屬于對鉑類抵抗的耐藥復發，而90天內未進展的稱敏感復發。

若一線藥物治療有效持續時間＞6個月則提示二線治療可使用原一線含鉑方案。而原藥治療對耐藥復發的RR僅為10%。由此可見，SCLC對一線治療反應的效果及持續有效時間很大程度上預示著對二線治療的反應效果。

3.1拓撲替康

拓撲替康是FDA唯一認可的SCLC標準二線治療，可經口服或靜脈給藥。相關的臨床試驗均顯示，兩種給藥方式在臨床療效及耐受性上均無顯著性差異?？诜負涮婵档挠行始爸形簧鏁r間均優于CAV方案及最佳支持治療（BSC），不僅延長了OS，且提高了患者的生活質量。數據顯示，拓撲替康應用于敏感復發SCLC二線治療時ORR及中位生存期（MST）分別為6.4%～38%和6.4～8.7個月；在耐藥復發組分別為2.4%～6.4%和4.1～5.1個月。而拓撲替康治療相關的不良反應主要為骨髓抑制，一般無積累效應，給予骨髓輔助用藥后可改善［10］。

3.2其他藥物

除拓撲替康外，依托泊苷、伊立替康、吉西他濱、培美曲塞、特素、皮卡鉑、苯達莫司汀等藥物作為新型化療藥物被用于SCLC二線治療，臨床試驗中RR 為0～29%，MST為3.3～7.0個月。療效均不及拓撲替康［11］。

3.2.1伊立替康一項隨機Ⅱ期臨床試驗對比伊立替康單藥及伊立替康聯合吉西他濱在SCLC二線治療中的療效，結果顯示伊立替康單藥組未見CR及PR患者，因此伊立替康用于復發SCLC二線治療療效尚不確切［12］。

3.2.2培美曲塞大劑量培美曲塞對復發SCLC療效有限。培美曲塞作為SCLC二線治療用藥尚無明確數據支持，主要原因可能是SCLC中TS基因的過表達。盡管培美曲塞具有TS基因抑制功效，小細胞肺癌及鱗癌中過高表達的TS基因活性仍使培美曲塞的抗腫瘤活性不能完全發揮，這可能是導致培美曲塞在SCLC和鱗癌中抗腫瘤效果有限的主要原因［13］。

3.2.3吉西他濱在一項Ⅱ期臨床研究中入組27例患者（其中包括15例敏感復發和12例耐藥復發患者）均接受吉西他濱1 250 mg/m2d1、d8，靜脈滴入，3例SD，無PR，耐藥復發患者的RR和DCR分別為0和8.3%，中位TTP和MST分別為5.6（3～24.5）周和4.2 （1.5～13.0）個月。因此吉西他濱在復發SCLC二線治療中效果有限［14］。

3.2.4氨柔比星第1例對比標準二線方案拓撲替康與氨柔比星的試驗在日本實施，59例患者（包括23例耐藥復發，36例敏感復發）隨機使用氨柔比星方案（40 mg/m2d1-3，每3周為1療程）或拓撲替康（1.5 mg/ m2d1-5，每3周為1療程）。其RRs和DCRs在氨柔比星組（分別為38%和79%）優于拓撲替康組（分別為13%和47%）。PFS在氨柔比星組和拓撲替康組中分別為3.5和2.2個月，中位OS分別為8.1和8.4個月。多因素分析顯示氨柔比星對OS影響更大。亞組分析表明氨柔比星用于ECOG0-1分的耐藥復發SCLC患者的治療可獲得更高的DCR。RR及DCR在各亞組中均顯示氨柔比星療效優于拓撲替康（表1）［15］。

表1　氨柔比星與拓撲替康療效對比的相關實驗Table 1 Randomized phaseⅡ-Ⅲtrials of topotecan versus amrubicin for relapsed SCLC as second-line chemotherapy

另外，一線治療使用依托泊苷的復發患者，可使用氨柔比星作為二線治療，二者間無交叉耐藥；而一線治療使用伊立替康治療的復發患者選用拓撲替康作為二線治療無效。該研究中，19例使用拓撲替康進展的患者再次使用氨柔比星，其中4例得到PR（占21%）。而5例使用氨柔比星進展的患者再次使用拓撲替康則無一例有效。

不良反應方面，4度中性粒細胞減少在兩組的發生率分別為79%和43%，粒缺伴發熱的發生率分別為14%和3%，因此不良反應的發生率氨柔比星組高于拓撲替康組。

關于氨柔比星的Ⅱ期臨床試驗也證實，氨柔比星組RR遠高于拓撲替康組（分別為44%和15%），氨柔比星組的中位PFS和OS均優于拓撲替康組，而兩組藥物的耐受性基本相當。血液毒性氨柔比星組低于拓撲替康組，3～4級中性粒細胞減少及血小板減少在氨柔比星組的發生率分別為61%和39%，而在拓撲替康組分別為78%和61%。［14-15］

一項復發SCLC二線治療中氨柔比星對比拓撲替康的Ⅲ期臨床試驗中入組637例患者，按2：1的比例隨機接受氨柔比星或拓撲替康。兩組的RRs分別為31.1%和16.9%，DCRs分別為70.0%和61.5%；中位PFSs分別為4.1和3.5個月；中位OSs分別為7.5和7.8個月。3～4級不良反應中，中性粒細胞減少的發生率在氨柔比星組和拓撲替康組分別為41.2%和51.3%；血小板減少的發生率分別為21%和54%；貧血的發生率分別為16%和30%；感染的發生率分別為16%和10%；粒缺伴發熱的發生率10%和4%（均P＜0.05）；而心功能不全的發生率在兩組中均為5%（P= 0.84）。兩組患者的輸血率分別為32%和53%。因此，與拓撲替康相比，氨柔比星的RR及OS更高，血液系統毒性更?。?5-17］。

此外，研究證明，不同劑量的氨柔比星的RRs和MSTs基本相當，為減輕不良反應，更傾向于使用小劑量藥物治療復發SCLC。

3.3多藥聯合化療包括CDDP+CPT-11方案、GEM+CPT-11方案、CDDP+ETP+CPT-11方案、CD?DP+PTX+IFM等，各方案RR值與MST值為10%～88%和3.0～11.8月，盡管順鉑+依托泊苷+長春新堿+特素或伊立替康治療復發SCLC有效，但不足以取代拓撲替康標準治療。以伊立替康為基礎的聯合治療與拓撲替康標準治療相比同樣未得到更優的抗腫瘤活性。因此多藥聯合化療仍未能取代拓撲替康作為二線治療的標準方案［18-19］。

4　靶向治療

血管內皮生長因子（VEGF）家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E以及其3個VEGF受體（VEGFR1～3）所組成。VEGF信號通路可使內皮細胞的增殖、遷移和侵襲性增強，從而介導腫瘤的血管生成。SCLC患者的VEGF水平較高，且與腫瘤分期、疾病進展、化療耐藥以及預后不良有關。舒尼替尼是一種口服多靶點小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，關于舒尼替尼的臨床試驗證實，其PFS和中位OS分別為1.4和5.6個月，作為SCLC的二線治療較拓撲替康無優勢（表2）。

除目前已知靶點外，由于SCLC突變率極高，人類體細胞SCLC變異率的中位值為84%、可表達高達8.26/百萬堿基對的非同義突變。一項近期的研究對SCLC標本進行了全基因組測序，鑒別出了許多新的候選基因，其中一些基因可能具有治療SCLC的意義。盡管這樣的突變即時治療結果罕見，但是目前在SCLC中是存在的（如BRAF或KIT）），表明個別患者可以從基因分型和靶向性激酶抑制劑療法中受益。目前認為BRAF 18、KIT 19、20和PIK3CA基因突變具有潛在的治療意義，而一些具有其他功能作用的新的基因（如KIAA1211、COL22A1、ASPM、PDE4DIP或PTGFRN）的生物功能目前還尚不清楚。但該研究第一次對SCLC進行全面的基因組分析，揭示出了這一疾病發病機制中從前未知的幾個基因和生物學過程，為開發出更有效的靶向治療干預來對抗這種致命的癌癥提供了潛在的靶點［20-21］。

表2　目前的靶向藥物的臨床試驗Table 2 Ongoing clinical trials of targeted drugs

5　免疫治療

免疫治療的概念于1980年由美國專家首次提出，指的是刺激免疫系統殺傷腫瘤細胞，免疫治療不但可提高免疫系統識別和排除腫瘤細胞的能力，而且對正常組織影響輕微。目前開展的SCLC免疫治療方法主要包括腫瘤疫苗、過繼細胞免疫治療、細胞因子和checkpoint抑制劑等。細胞免疫治療與傳統治療聯用可使療效提高20%～30%。目前p53瘤苗已被用于一線治療，但PFS及OS并無提高，目前尚缺乏試驗明確證實關于SCLC的免疫治療有效［22］。

綜上所述，以鉑類為基礎的化療是SCLC的標準治療方案，順鉑與卡鉑療效相當，選擇主要依據預期毒性譜、臟器功能與共患疾病，早期胸部放療與化療聯合能延長生存，但是不良反應相應增高，可作為年輕、PS好且無重要臟器合并癥的局限期患者的治療選擇。維持治療不是SCLC的常規治療。拓撲替康做為復發的SCLC的二線標準治療，口服和靜脈給藥療效相當且較BSC獲益。氨柔比星的RR及OS較拓撲替康標準治療更高，血液系統毒性更小，研究前景較為樂觀。靶向治療與免疫治療方面開展研究較多，但均尚無明確進展。全基因組測序為SCLC的治療提供潛在新靶點。因此，小細胞肺癌的治療，尤其是復發后的二線治療仍有待進一步研究。

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（2016-03-08收稿）

（2016-04-14修回）

（編輯：楊紅欣校對：武斌）

邸明一專業方向為肺部腫瘤研究。E-mail：dmyksxhhzby@163.com

·臨床研究與應用·

Advances in chemotherapy of small cell lung cancer

Mingyi DI，Li ZHANG

Department of Respiratory Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China

Correspondence to：Li ZHANG；E-mail：zhanglipumch@aliyun.com

AbstractSmall cell lung cancer（SCLC）accounts for about 13%of lung cancer.SCLC exhibits an early metastatic potential and sensitivity to first-line cytotoxic chemotherapy compared with non-small cell lung cancer.Current treatments include surgery，radiotherapy，and chemotherapy.Platinum plus etoposide is viewed as the standard first-line chemotherapy.However，recurrence rate of cancer after platinum plus etoposide chemotherapy is high.Topotecan monotherapy is the standard second-line chemotherapy.Meanwhile，novel targeted immunotherapy showed poor effects.Hence，new breakthroughs in the treatment of SCLC are urgently needed.

Keywords：small cell lung cancer，chemotherapy，first-line therapy，second-line therapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.275

通信作者：張力zhanglipumch@aliyun.com

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