甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）

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甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）

近年，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcino?ma，PTC）發病趨勢呈全球化激增，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）所占比重逐漸上升，其診治熱點與爭議日益凸顯。為進一步提高我國PTMC的診治水平，并提供更加合理及規范的診治方案，中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（Chinese Association of Thyroid Oncology，CATO）就目前PTMC的診治現狀制定了2016版中國《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》，內容涵蓋外科、病理、影像、內分泌、核醫學等專業領域，結合近年來PTMC領域的最新臨床研究成果和國內的實際情況，達成以下共識。本專家共識共23條推薦條款，鑒于目前國內外可供參考的資料尤其是前瞻性資料有限，疏漏在所難免，也希望專業人士多提寶貴意見，以便今后定期修訂（推薦等級、條款見表1、表2）。

表1　推薦等級Table 1 Grade of recommendation

表2　推薦條款Table 2 Recommendating terms

1　PTMC的流行病學

世界衛生組織（WHO）定義甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）指腫瘤最大直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌。近年來的SEER（surveillance epidemiology and end re?sults）數據庫顯示：甲狀腺癌的患病率顯著增加，其中以PTMC的增長為主且增速最快，但是其死亡率并無明顯增加。2014年WHO公布的全球癌癥報告指出，甲狀腺癌新發病例中超過50%為PTMC。目前PTMC在國內外許多臨床中心占據甲狀腺癌診療的重要權重。

專家推薦：

（1）PTMC患病率上升明顯，占據甲狀腺癌診治的重要權重；推薦等級：A

2　PTMC的影像診斷

PTMC影像學定性診斷的首選方法推薦采用高分辨率超聲影像檢查，而計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及正電子發射斷層掃描（PET-CT）對于PTMC的定性效果均不及超聲，因此不建議將CT、MRI和PET-CT作為診斷PTMC的常規檢查方法。高分辨率超聲影像檢查建議應用二維成像（橫切面加縱切面成像）并對多灶性PTMC進行分別定義，描述結節的位置和數量，進行“定位”與“定量”診斷，同時對頸部淋巴結情況進行評估。對于轉移灶較大且或懷疑有周圍組織侵犯的PTMC，強化CT/MRI可以作為評估手段。

目前在國內許多醫院已應用甲狀腺影像報告和數據系統分級（thyroid imaging-reporting and data sys?tem，TI-RADS）。超聲科醫師應在PTMC的TI-RADS分級方面統一認識（改良TI-RADS分級系統見表3），同時為進一步明確診斷，可采取超聲引導下細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB），必要時輔助分子標志物檢測，可使PTMC術前診斷的準確率得到進一步的提高。超聲造影及超聲彈性成像對于高分辨率超聲影像檢查診斷困難的病例，可作為補充手段，但不建議常規使用。

專家推薦：

（2）PTMC首選的影像學診斷方法推薦采用高分辨率超聲影像檢查；推薦等級：A

（3）為進一步確診PTMC，可推薦采取超聲引導下FNAB；推薦等級：B

（4）超聲造影及超聲彈性成像可以作為超聲診斷PTMC的補充手段但不建議常規應用；推薦等級：D

（5）強化CT/MRI對于評估轉移灶較大且或懷疑有周圍組織侵犯的PTMC患者有一定價值；推薦等級：B

（6）PET-CT不推薦作為PTMC的常規檢查；推薦等級：E

表3　甲狀腺影像報告和數據系統分級（TI-RADS）Table 3 Grading of thyroid imaging-reporting and data system（TI-RADS）

3　PTMC的病理診斷

1）PTMC的細胞學診斷：目前對于PTMC行穿刺活檢的直徑標準并未統一。根據國內外研究顯示，直徑≥5 mm的PTMC可進行FNAB，建議在超聲引導下行細針穿刺活檢，無影像學引導的盲穿準確率低。FNAB的細胞學診斷報告多采用Bethesda診斷系統，該系統共分為6類：①不能診斷或標本不滿意；②良性；③意義不明確的細胞非典型病變或意義不明確的濾泡性病變；④濾泡性腫瘤或懷疑濾泡性腫瘤；⑤可疑惡性；⑥惡性。一次穿刺活檢未能明確診斷的BethesdaⅠ類及Ⅲ、Ⅳ類患者必要時可于3個月后重復穿刺活檢。

2）PTMC的分子病理診斷：輔助分子標志物的檢測可使PTMC術前診斷準確率得到進一步的提高。推薦FNAB細胞學結果不確定的患者可以聯合檢測分子標志物（如BRAF、RAS、TERT、RET/PTC、Pax8-PPAR及Galectin-3）。有研究已經證實了手術前BRAF檢測對手術方案具有指導意義，并對復發、隨訪有一定的臨床價值。

在評估PTMC患者可疑頸部淋巴結時，可選擇性將FNA穿刺針洗脫液Tg檢測（FNA-Tg）作為輔助診斷方法。

3）PTMC的病理診斷：與甲狀腺乳頭狀癌相同，PTMC亦可依據形態學表現分為諸多亞型，主要包括：濾泡亞型、實性亞型、包膜內亞型、彌漫硬化亞型、高細胞亞型、柱狀細胞亞型及嗜酸細胞亞型等。其中PTMC最常見的亞型為：包膜內亞型、濾泡亞型、柱狀細胞亞型、嗜酸細胞亞型及彌漫硬化亞型等。免疫組織化學染色對于PTMC的診斷具有一定的輔助作用，細胞角蛋白（CK）、甲狀腺球蛋白（Tg）和甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）呈免疫陽性反應。CK19、Galectin-3和HBME-1在PTMC中亦有較高的表達率。

專家推薦：

（7）直徑≥5mm的PTMC可行FNAB，并建議應用Bethesda診斷系統進行分類；推薦等級：B

（8）輔助分子標志物檢測可使PTMC術前診斷的準確率得到進一步的提高；推薦等級：C

（9）在評估患者可疑頸部淋巴結時，FNA穿刺針洗脫液Tg檢測可作為輔助診斷方法但不常規推薦；推薦等級：I

（10）建議PTMC病理診斷時進行亞型分類；推薦等級：C

4　PTMC的外科處理

目前，關于PTMC的治療方案仍然不統一，國內外爭議的焦點主要是PTMC手術的必要性和手術范圍。有文獻報道雖然PTMC預后良好，但并非均傾向于不進展的亞臨床狀態，任何晚期PTC均由PTMC進展而來。且部分PTMC可合并高侵襲性組織學變型，甚至早期就出現局部侵犯或淋巴結及遠處轉移。同時因為PTMC的總體治療效果較好，多數患者經過外科治療即可根治，所以更應該積極手術治療，并注重手術的徹底性和規范性，這樣可以有效降低復發率和轉移率。也有文獻報道部分PTMC處于亞臨床狀態，很少發展成為具有臨床意義的甲狀腺癌，有些患者甚至終生無癥狀，即使有些病例出現臨床癥狀或頸部淋巴結轉移，但對生存率影響不大，提出對于無轉移、無癥狀的PTMC可不給予任何治療，密切觀察即可。本共識專家認為PTMC是否需要手術治療應該綜合危險評估、超聲二維成像特征、腫瘤的組織學特性（浸潤性、多灶性、淋巴結轉移等），并適當考慮患者的愿意及依從性等方面而決定。

對于需要外科手術的PTMC，主要的爭議在于原發灶和頸部淋巴結的處理范圍等方面。本共識專家認為原發灶的術式應該在腺葉+峽葉切除和全/近全甲狀腺切除術中合理選擇，繼發灶（頸部淋巴結）的清除范圍也應遵循個體化治療原則，一般建議行中央區淋巴結清除，側頸淋巴結處理建議在選擇性頸淋巴結清掃術式中合理選定。

1）PTMC手術亦或觀察：對于采取積極治療的PTMC患者，手術切除是首選的治療方式。本共識專家認為腫瘤的大小并非評判腫瘤侵襲和轉移的唯一指標，臨床常見PTMC侵出被膜或侵犯周圍重要組織，也可出現中央區甚至頸側區淋巴結轉移。因此，目前對于有符合下列任一條高危因素的PTMC患者均建議行手術治療（PTMC手術治療的適應證）：①青少年或童年時期頸部放射暴露史；②甲狀腺癌家族史；③已確定或高度懷疑頸淋巴結轉移甚至遠處轉移；④癌灶有腺外侵犯（如侵犯喉返神經、氣管、食管等）；⑤病理學高危亞型（高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型、嗜酸細胞亞型）；⑥穿刺標本檢測BRAF基因突變陽性；⑦癌灶短期內進行性增大（6個月內直徑增大超過3 mm）。

本共識專家建議PTMC手術治療的相對適應證包括：①癌灶直徑≥6 mm；②多灶癌，尤其雙側癌；③患者心理負擔大，要求手術；④TSH水平持續高于正常。

對于腺內型PTMC（尤其直徑≤5 mm）是否可以采用密切觀察的方式，目前爭論較多。在未完全了解PTMC的臨床生物學行為之前，應結合臨床分期、危險評估綜合分析，并與患者及家屬充分溝通后決定。PTMC有以下情況也可以考慮密切觀察：①非病理學高危亞型；②腫瘤直徑≤5 mm；③腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；④無淋巴結或遠處轉移證據；⑤無甲狀腺癌家族史；⑥無青少年或童年時期頸部放射暴露史；⑦患者心理壓力不大、能積極配合。滿足以上全部條件的患者可建議密切觀察（同時具備①～⑥屬于低危PTMC）。初始觀察周期可設為3～6個月，后根據病情進行調整，如病情穩定可適當延長，患者應簽署知情同意書并最好有統一規范的觀察記錄。密切觀察過程中出現下列情況應考慮手術治療：①腫瘤直徑增大超過3 mm；②發現臨床淋巴結轉移；③患者改變意愿，要求手術。

專家推薦：

（11）對于具有高危因素的PTMC患者，建議外科手術治療；推薦等級：B

（12）對于低危因素的PTMC患者，嚴格選擇指征并充分結合患者意愿，可考慮密切觀察隨訪；推薦等級：C

（13）臨床觀察的PTMC應有嚴格的觀察時限與記錄，復查首選高分辨率超聲影像檢查；推薦等級：B

2）原發灶的切除范圍：對于PTMC臨床上多采用一側腺葉+峽葉切除的手術方式，不宜強調全甲狀腺切除，因為大多數PTMC為早期病變，全甲狀腺切除可能會對許多患者造成不必要的治療過度，建議根據臨床分期、危險評估及各種術式的利弊，同時一定程度上結合部分患者的意愿，細化外科處理原則，制定個體化治療方案。本共識專家建議PTMC行甲狀腺腺葉+峽葉切除的適應證包括：①局限于一側腺葉內的單發PTMC；②復發危險度低；③無青少年或童年時期頸部放射暴露史；④無甲狀腺癌家族史；⑤無頸淋巴結轉移和遠處轉移；⑥對側腺葉內無結節。

部分PTMC需行全/近全甲狀腺切除術，全/近全甲狀腺切除術具有以下優點：①最大限度地保證原發灶切除的徹底性；②利于術后放射性碘（131I）治療；③利于術后監測腫瘤的復發和轉移；④可以切除隱匿病灶。本共識專家建議PTMC行全/近全甲狀腺切除術的適應證包括：①青少年或童年時期頸部放射暴露史；②甲狀腺癌家族史；③多灶癌，尤其是雙側癌；④雙側頸淋巴結轉移或遠處轉移；⑤癌灶有腺外侵犯，不能保證手術能徹底切除，術后需行131I治療。

本共識專家建議PTMC行全/近全甲狀腺切除術的相對適應證包括：①同側頸淋巴結轉移；②伴有甲狀腺癌復發高危因素；③合并對側甲狀腺結節；④病理學高危亞型（高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型、嗜酸細胞亞型）。

本共識專家建議外科醫生應參加專業培訓、規范手術方式、掌握手術技巧，在行PTMC手術時，應熟悉喉返神經及喉上神經的解剖及保護，重視甲狀旁腺的識別和原位血管化功能保留，以減少術后并發癥的發生。

專家推薦：

（14）PTMC術式應根據病灶臨床特性及危險評估合理選用甲狀腺腺葉+峽葉切除或全/近全甲狀腺切除術；推薦等級：A

（15）PTMC手術時應重視喉返神經、甲狀旁腺及喉上神經的保護；推薦等級：A

3）頸部淋巴結清掃術：頸部淋巴結轉移是PTMC患者復發率增高的危險因素，文獻報道影響PTMC頸部淋巴結轉移的因素較多，包括年齡、腫瘤直徑、甲狀腺被膜侵犯等。部分PTMC患者診斷時即存在頸部淋巴結轉移，還有相當部分cN0期患者術后發現隱匿性頸淋巴結轉移，而中央區淋巴結是PTMC最常見的轉移部位。本共識專家建議應該結合術前及術中的危險評估，在有技術保障的情況下，原發灶手術同時行預防性中央區淋巴結清掃，要求手術醫師熟練掌握喉返神經以及甲狀旁腺的顯露及保留技巧，這是減少中央區淋巴結清掃術后并發癥的關鍵。同時建議在行中央區淋巴結清掃時注意左右側解剖結構的區別，右側喉返神經深面的區域清掃時不應遺漏。

頸側區淋巴結一般不建議進行預防性清掃，PTMC頸側區清掃的適應證為術前或術中證實有頸側區淋巴結轉移。相對適應證包括：①中央區轉移淋巴結有結外侵犯或淋巴結轉移數≥3枚；②癌灶位于甲狀腺上極且存在被膜侵犯者。

專家推薦：

（16）cN+期的PTMC患者應常規行相應區域的淋巴結清掃；推薦等級：A

（17）對于cN0期的PTMC患者，建議在有技術保障的條件下行預防性中央區淋巴結清掃；推薦等級：B

（18）PTMC患者不建議行預防性頸側區淋巴結清掃；推薦等級：E

5　PTMC的放射性碘治療

大多數PTMC不需要后續的131I清除手術后殘留的甲狀腺組織（簡稱131I清甲）。因此不建議將131I清甲作為PTMC術后的常規處理手段。不過，根據長期的臨床實踐以及國內外的相關研究報道顯示，有些PTMC可有不同程度的頸淋巴轉移，個別病例甚至存在遠處轉移。對合并有轉移（尤其遠處轉移）的PTMC患者，131I治療有助于消除手術殘留的病灶或不能通過手術切除的轉移灶，有助于緩解病情并減低PTMC復發的風險。PTMC術后（全/近全甲狀腺切除術）131I清甲的適應證包括：①檢查明確有遠處轉移灶；②腫瘤未能完整切除、術中有殘留；③仍存在不易解釋的異常血清Tg持續升高。針對PTMC合并轉移的患者，如需實施131I治療，其方法學、治療過程中的相關注意事項以及131I治療后的長期TSH抑制治療及隨訪觀察等，與PTC的131I治療通則基本一致。

專家推薦：

（19）不建議將131I清甲作為PTMC術后的常規處理手段；推薦等級：E

（20）PTMC術后131I治療應根據病情選擇性應用；推薦等級：B

（21）PTMC131I治療的劑量及相關注意事項與DTC基本一致。推薦等級：A

6　PTMC的術后抑制治療和隨訪

1）PTMC的TSH抑制治療：總體而言，PTMC術后TSH抑制治療的原理、用藥、控制目標和不良反應，均與非微小PTC的TSH抑制治療相同，可參照2012版中國《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》。因為PTMC不完全等同于低危DTC，故術后治療也需根據復發風險度進行分層管理。根據近年的研究結果，TSH抑制治療的策略出現了下述變化趨勢：①根據患者的雙風險-腫瘤復發風險和抑制治療不良反應風險評估結果，制訂TSH抑制治療目標；②對低危PTMC患者而言，與TSH輕度抑制（0.1～0.5 mU/L）相比，激進的TSH抑制治療目標（＜0.1 mU/L）無更多獲益；③部分低危PTMC患者經過手術治療后，如Tg水平低至檢測不到且TgAb（抗甲狀腺球蛋白抗體）陰性，相關影像學檢查未見明確的復發或轉移病灶等情況，則其TSH抑制的目標值可設定為0.5～2.0 mU/L；④抑制治療的TSH目標并非從一而終，宜通過動態評估患者對治療的反應進行調整。

專家推薦：

（22）PTMC術后仍需要TSH抑制治療，應根據PTMC患者的腫瘤復發危險度和TSH抑制治療的副作用風險實施個體化治療；推薦等級：B

2）PTMC的隨訪：對PTMC患者應進行長期隨訪。根據PTMC手術與否，隨訪的目標和內容有所不同。針對選擇嚴密觀察的PTMC患者，隨訪的目的在于確定是否發生腫瘤進展，是否需要及時行手術治療。高分辨率超聲影像檢查是常用的監測手段，但目前監測的頻度尚無定論，初始觀察周期可設為3～6個月，后根據病情進行調整，如病情穩定可適當延長（如2～3年后改為6～12個月復查）。針對手術治療后的PTMC患者，長期隨訪的目的為：①早期發現腫瘤復發和轉移，動態觀察病情的進展和治療效果，調整治療方案；②監控TSH抑制治療的效果和不良反應，對某些伴發疾?。ㄈ缧呐K疾病、其他惡性腫瘤等）病情進行動態觀察。

專家推薦：

（23）PTMC患者無論手術與否均應進行長期隨訪；推薦等級：A

7　展望

1）需要發現更多分子標志物用于診斷、預后評估以及治療靶點：隨著基礎醫學研究的不斷進展，越來越多的分子標志物被應用于甲狀腺癌的診斷、預后評估及治療靶點中。美國學者已經組建Cancer Genome Atlas Research Network并針對甲狀腺乳頭狀癌進行了基因分析。BRAF、TERT、TP53等基因突變的檢測有助于進一步對甲狀腺乳頭狀癌進行風險分層。我們希望發現更多的分子標志物并轉化于PTMC的診治，從而進一步細化PTMC的風險分層、預后預測及治療靶點等問題。

2）期待更多PTMC患者的前瞻性多中心臨床研究：國外學者對于PTMC患者的非手術觀察性研究為PTMC的治療決策提供了重要參考資料，但目前仍存在較多問題，如患者選擇的非隨機性、PTMC的觀察指標、隨訪的科學性、TSH控制目標等。期待更多有價值的前瞻性臨床研究的出現，全國多中心的大數據臨床試驗可能會為研究PTMC的生物學特性提供更準確、更有力的依據。

3）對于消融技術治療PTMC的評價：由于消融技術（射頻、微波等）屬于局部治療，不能保證PTMC治療的徹底性且不符合最小治療單位為側葉的原則，屬復發高危；同時即便是臨床cN0期的PTMC也存在一部分隱匿性的頸淋巴結轉移，但消融技術不能解決；且經消融治療后的病灶再行手術的難度增大，故目前不推薦將消融技術作為治療PTMC的常規手段。未來對于消融技術是否能在嚴格選擇腺內型病例、患者充分知情、并在有資質專業人員規范操作下治療PTMC還有待更多的科學觀察。

參加共識撰寫的專家：

編寫組組長：

高明（天津醫科大學腫瘤醫院）

副組長：

葛明華（浙江省腫瘤醫院）

嵇慶海（復旦大學附屬腫瘤醫院）

徐震綱（中國醫學科學院腫瘤醫院）

陸漢魁（上海交通大學附屬第六人民醫院）

程若川（昆明醫科大學附屬第一醫院）

關海霞（中國醫科大學附屬第一醫院）

編寫組成員：（按姓名首字母順序排列）

高力（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院）

郭朱明（中山大學腫瘤醫院）

黃韜（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）

黃曉明（中山大學孫逸仙紀念醫院）

李曉明（白求恩國際和平醫院）

林巖松（北京協和醫院）

劉勤江（甘肅省腫瘤醫院）

倪鑫（首都醫科大學附屬北京兒童醫院）

潘毅（天津醫科大學腫瘤醫院）

秦建武（河南省腫瘤醫院）

單忠艷（中國醫科大學附屬第一醫院）

孫輝（吉林大學中日聯誼醫院）

王旭東（天津醫科大學腫瘤醫院）

于洋（天津醫科大學腫瘤醫院）

趙代偉（貴陽醫學院第二附屬醫院）

張乃嵩（北京大學腫瘤醫院）

張晟（天津醫科大學腫瘤醫院）

鄭穎（吉林省腫瘤醫院）

朱精強（四川大學華西醫院）

編寫組秘書：

鄭向前（天津醫科大學腫瘤醫院）

李大鵬（天津醫科大學腫瘤醫院）

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（2016-04-02收稿）

（2016-04-20修回）

（編輯：鄭莉校對：邢穎）

·專家論壇·

張頻教授 主任醫師、碩士研究生導師。擔任北京乳腺病防治學會內科專業委員會副主任委員，中國老年學會老年腫瘤專業委員會乳腺癌分會副主任委員，中國女醫師協會臨床腫瘤學專家委員會常委，中國醫師協會乳腺疾病培訓專家委員會常委。主要從事乳腺癌的藥物治療、綜合治療及抗腫瘤新藥臨床研究。參與《臨床腫瘤學》、《乳腺癌》、《實用腫瘤內科治療》等多部腫瘤學專著及《臨床腫瘤內科手冊》編寫。