時鐘基因PER在腫瘤中的研究進展

楊金昊　綜述　王平　審校

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時鐘基因PER在腫瘤中的研究進展

楊金昊①綜述王平②審校

摘要晝夜節律鐘控制著人類及大多數哺乳動物每天的體溫、血壓、激素、代謝等節律，這是由于晝夜節律基因調控的結果。PER（period）基因是核心晝夜節律基因之一，現已確認人類的PER基因包括PER1、PER2和PER3，均是抑癌基因。PER基因的表達異常不僅能促進腫瘤的發生，還能改變細胞對放射線和化療藥物的敏感性，為腫瘤患者的放療和化療提供新的治療方向。本文在將對晝夜節律鐘基因PER在腫瘤中的研究進展進行綜述。

關鍵詞晝夜節律鐘PER基因抑癌放射治療化學治療

作者單位：①天津醫科大學（天津市300070）；②天津醫科大學腫瘤醫院放射治療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室

伴隨周而復始的季節變換和晝夜更替，生物行為及生理活動也隨之表現出周期性、有序性和協同性，這些節律是由組織器官對光線變化的反應形成，與晝夜節律鐘有關［1］。晝夜節律鐘控制著人類及大多數哺乳動物每天的體溫、血壓、激素、代謝等節律，由視覺交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中央時鐘、外周振蕩器和晝夜輸入輸出通路構成［2］，其對哺乳動物生理活動的調節過程通過黑視蛋白表達的視網膜神經節細胞接收光信號，再通過視網膜下丘腦束（retinohypothalamic tract，RHT）直接傳遞給SCN，SCN的時鐘再通過直接神經元連接以及機體分泌的可擴散分子，向神經內分泌系統（neuroendocrine system，NES）和植物神經系統（autonomic nervous sys?tem，ANS）中的其他丘腦中心發出晝夜節律，NES和ANS調控細胞信號，使得外周組織產生耦合晝夜節律。晝夜節律鐘異常會導致機體發生明顯的癥狀，如胰島素抵抗和肥胖［3］。在分子水平上，晝夜節律鐘還受到晝夜節律基因的調節。PER基因是最早被復制和鑒定的晝夜節律鐘基因，PER基因在SCN、腦以及外周組織中均有表達，是哺乳動物生命活動中的分子中心節律振蕩器和外周節律振蕩器的重要元件，其中PER2蛋白穩定性與晝夜節律有密切聯系［4-5］。此外，有研究提示PER與腫瘤的發生、發展、治療有著緊密的關系［6-7］。

1　晝夜節律鐘基因概述

晝夜節律鐘分為中樞晝夜節律鐘和外周晝夜節律鐘，均受到機體所有組織中表達的同一套晝夜節律鐘基因調控。目前發現的晝夜節律鐘基因有PER1、PER2、PER3、CLOCK、CRY1、CRY2、Bmal1、CSNK1E、TIM［7-9］、Npas2、Rev-Erba等［10］。其經過相互作用最終形成正常的晝夜節律鐘。研究證實哺乳動物體內晝夜節律鐘活動的分子機制主要是依賴于自動調節轉錄反饋回路，該回路由Bhlh-PAS的轉錄因子BMAL1/CLOCK或者BMAL1/NPAS2二聚體在白天開始時激活轉錄抑制基因CRY1、CRY2和PER來驅動。當白天結束時，細胞質中累積的PER和CRY蛋白受到SCFE3泛素連接酶復合體、酪蛋白激酶ε/δ和腺苷酸激酶（adenosine 5'-mono?phosphate-activated protein kinase，AMPK）的調節，形成抑制類復合物PER/CRY，在黑夜開始時移入細胞核中，抑制BMAL1/CLOCK或BMAL/NPAS2二聚體的活動，并將轉錄終止復合物轉到PER基因和CRY基因上［1］。因此，自動調節轉錄反饋回路在晝夜節律鐘基因的相互作用下，為分子晝夜節律鐘的節律性振動提供動力，使得生物的行為以及生理活動保持正常的周期性與協同性。同時，晝夜節律鐘還能調節體內特定基因的表達和機體的代謝，如調節胸苷酸合成酶的合成和直接調控細胞周期基因p21和Wee-1等［11-13］，其中Wee-1是晝夜節律鐘的一個重要的下游基因，且參與腫瘤抑制［12］，所以晝夜節律基因的損傷和突變導致晝夜節律紊亂與腫瘤的發生有密切關系［14］，有時晝夜節律鐘基因異常還會影響睡眠的調節，因此睡眠習慣紊亂和生物節律紊亂與腫瘤密切相關［15-16］。如作為晝夜節律鐘核心轉錄抑制基因之一的PER基因，參與細胞周期的調控，其發生異常會引起生物體晝夜節律鐘穩態的破壞和細胞增殖異常，導致腫瘤的發生。

2　PER基因抑制腫瘤的作用

PER基因的腫瘤抑制作用主要是PER1和PER2發揮作用，PER3的腫瘤抑制作用鮮有報道。其機理是當脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）損傷時，PER1基因會激活ATM/ATR和CHK1/2，繼而使p53基因激活，被激活的p53基因經轉錄翻譯后成為p53蛋白，從而啟動細胞的凋亡程序。高表達的PER2也可以促進p53表達，p53高表達又可以降低c-myc和cyclin B1的表達。因此可以減緩腫瘤細胞的分裂速度及增加腫瘤細胞凋亡率。PER2也可以通過調節與p53基因有關的信號傳導來進行基因毒性應激［17］，可見PER基因在機體內是腫瘤抑制基因。晝夜節律鐘基因PER1和PER2在DNA損傷時有著保持細胞正常增殖的重要作用，一旦PER1和PER2表達異?；蛘咄蛔?，導致DNA損傷，細胞的增殖便會失控引發腫瘤。然而，近期的一項研究發現野生型、PER1（-/-）和PER2（-/-）型C57/BL6小鼠在自發和放射線誘導癌癥的發生方面并無明顯區別，使得“PER基因是腫瘤抑制基因”觀點受到質疑［18-19］。因此，關于PER基因在腫瘤抑制上的作用，應該進行進一步的流行病學研究以及動物模型實驗來考證。

3　PER基因的表達與腫瘤的相互關系

3.1PER1基因與口腔鱗狀細胞癌

近年來，Chen等［6］針對PER1基因的表達與口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的關系進行研究。該研究對41例OSCC患者癌組織和癌旁組織中PER1基因的表達進行測定。免疫組織化學結果顯示，在癌旁正常組織中PER1的表達主要在細胞核和細胞質中呈強陽性，而在癌組織中呈低度或中度陽性。OSCC的癌組織中PER1 mRNA的表達水平明顯低于癌旁正常組織。該研究還發現Ⅰ期和Ⅱ期OSCC患者的PER1蛋白表達高于Ⅲ期和Ⅳ期患者（P＜0.05），無淋巴結轉移的OSCC患者的PER1蛋白表達也高于有淋巴結轉移的患者。這可能因為PER1表達下調引起基質金屬蛋白水解酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMPs-2）表達上調，同時加大層黏連蛋白受體-1（laminin receptor-1，LAMR-1）在細胞膜上的分布，從而增強腫瘤的侵襲、遷移和轉移能力。

3.2PER2基因與腎癌

腎癌（renal cell carcinoma，RCC）是成年人腎部惡性腫瘤，約占全世界所有腫瘤的2%［20］。PER2基因的表達異常參與RCC的發生、發展，然而其分子機制仍未闡明。一項研究對地塞米松處理后的8組RCC細胞系中PER2基因啟動子活性和mRNA水平進行測定，發現PER2基因啟動子的活動情況和mRNA水平僅在Caki-2細胞中進行24 h的節律性振蕩［20］。除此之外，還發現Caki-2中低氧誘導因子-1α（von hippellindan-hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）蛋白過表達，并且認為HIF-1α通過與PER2啟動子上類似于乏氧反應元件（hypoxia-response element，HRE）的物質結合，從而增強PER2 mRNA振蕩的振幅，因此認為HIF-1α與PER2表達的節律性有一定相關性。該研究還測定這8組RCC細胞系中各種時鐘基因的表達情況，發現其均不表達PER2蛋白。雖然實驗中Ca?ki-2細胞經地塞米松處理后PER2 mRNA呈節律性振蕩，但PER2蛋白的表達卻在整個實驗過程中未被檢測出。Caki-2細胞中PER2蛋白的表達缺乏而PER2 mRNA表達活躍的矛盾現象原因未知，有待進一步研究。

3.3PER2基因與彌漫性大B細胞淋巴瘤

生物晝夜節律的失調與哺乳動物晝夜節律基因異常是引發很多腫瘤的潛在因素。Thoennissen等［21］研究提示轉錄因子CCAAT/增強子結合蛋白α （CCAAT/enhancer-binding protein alpha，C/EBPα）調控其下游靶基因PER2的活動是抑制彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）生長的潛在途徑。該研究分析C/EBPα與PER2在人類成熟B細胞瘤中的表達情況，從人類DLBCL、套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、濾泡細胞淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、Burkitt淋巴瘤（Burkitt lym?phoma，BL）和正常扁桃體的新鮮冷凍標本中分離mRNA，結果DLBCL中C/EBPα和PER2的表達與正常扁桃體組織標本相比明顯下調，同時這兩種基因的mRNA和蛋白質的表達在人類DLBCL細胞系中也顯著減少。然而，PER2 mRNA在MCL、FL、BL標本中的表達和正常扁桃體標本相比并無明顯區別。癌細胞中PER基因不表達是因PER基因的啟動子區域被甲基化，但當測定人類DLBCL中PER2基因啟動子區域甲基化狀態時，發現只有小部分有甲基化。因此，PER2基因啟動子區域甲基化并不是引起DLBCL中PER2 mRNA表達明顯降低的根本原因。

3.4PER3基因與結直腸癌

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）成為第三大普遍和致命的癌癥之一，結直腸息肉是其最主要的前期病變［22-24］。Alexander等［22］研究PER3可變串聯重復序列（variable number of tandem repeats，VNTR）與人類腺癌關系的實驗，PER3的VNTR長度多態性包含4或5對編碼18個氨基酸的序列。該實驗不僅發現PER3基因在腺癌中的表達比正常組織有明顯下調，而且腺癌患者有PER3 5-VNTR的可能性是非腺癌者的2～5倍，攜帶5-VNTR的患者更容易發生生物鐘節律紊亂，如5/5PER3變異會對光誘導的黑色素抑制敏感，而4/4純合子則對其不敏感，由于黑色素在胃腸道中有抗氧化、抗細胞增殖以及抗炎的作用，因此黑色素分泌的抑制會促進CRC以及其他一些癌癥的發生。Mazzoccoli等［25］研究發現，PER3的多態性和炎性腸病相關，而炎性腸病又是導致CRC的重要危險因素。以上研究可見PER3的多態性和CRC有密切的關系。

3.5PER1、PER2基因與胃癌

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，同時也是最易導致死亡的癌癥之一。Zhao等［26］對PER1、PER2與胃癌的關系研究發現，PER1表達與胃癌分期、病理性分化、癌細胞浸潤深度以及淋巴結轉移密切相關，而PER2僅與胃癌分期、癌細胞浸潤深度密切相關，胃癌中PER1的表達水平與PER2的表達水平呈正相關。同時，晚期胃癌PER1和PER2表達較早期低。PER2低表達較PER2高表達的胃癌患者預后差。然而，對于PER1實驗并無足夠證據證明PER1可作為獨立因素預測胃癌患者的預后情況。由此可見，PER1、PER2作為腫瘤抑制基因，與胃癌的發生及預后有一定聯系，或許將來還能用于胃癌的治療或作為胃癌預后的指標。

3.6PER1、PER2基因與乳腺癌

乳腺癌是女性因癌癥死亡的主要原因［27］。機體晝夜節律鐘的失調已經涉及于許多類型的癌癥，乳腺癌便是其中之一。Winter等［28］研究發現在家族性和散發性乳腺癌樣本中PER1和PER2明顯減少，其中PER1在家族性乳腺癌的腫瘤組織中較散發性乳腺癌的腫瘤組織中減少更明顯。這也證明PER1和 PER2有調控基因轉錄及促進細胞凋亡的作用。因此，在乳腺組織中PER1或PER2的低表達可能潛在抑制細胞凋亡，最終導致癌變。另外，該研究將一組含低水平PER1或PER2的乳腺癌組織與高表達PER1或PER2的組織進行對比，結果PER1低表達的腫瘤組織對雌激素受體（estrogen receptor，ER）的不良反應比高表達PER1的組織強，而PER2卻無這樣的結果，這也就初步證明PER1的低表達與ER異常存有一定關聯，提示PER1可能像BRCA1一樣調控ER基因的轉錄。乳腺癌易感性增加可能是由于PER1表達降低，從而導致ER功能異常所致，也有研究指出PER基因的表達異常導致乳腺癌可能是因為PER1、PER2的啟動子被甲基化而不是因為基因突變［7，26］。以上研究結果表明PER1和PER2的表達對乳腺癌發生起重要的作用。

1995年3月下旬，也就是在梁建英畢業前的4個月，鐵道部高速辦、科技司在她的母校主持召開了確定京滬高速鐵路重要技術參數的學術會議。這次會議確定的每小時300 km的速度目標值，極大地鼓舞了全校師生。幸運的是，就在這中國高鐵噴薄欲出的艱苦探索階段，梁建英一畢業就來到中國的“軌谷”——目前中國60%高鐵動車組的生產地青島四方工作。

3.7PER1、PER2、PER3基因與非小細胞肺癌

Liu等［7］研究使用免疫組織化學染色發現，PER1、PER2、PER3主要位于人類正常肺組織的肺泡上皮和正常支氣管上皮的細胞核中。對于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），PER1、PER2、PER3在癌組織中的表達低于癌旁正常肺組織中的表達，PER1的低表達可導致腫瘤細胞的低分化、腫瘤的大小變化、p-TNM分期升高以及淋巴結的轉移，然而和患者年齡、性別以及疾病的組織學類型無明顯相關。同樣，PER2與PER3的表達也與NSCLC發生的這些因素相關［7］，NSCLC中PER基因低表達被認為是CpG島的高度甲基化或PER基因啟動子的異常乙?；沟肞ER基因沉默導致［1］。因此，PER基因可能在NSCLC中作為腫瘤抑制基因而存在。此外，在對NSCLC患者預后的調查中還發現人類PER1、PER2、PER3高表達比低表達的生存時間更長，所以PER基因也許還能作為NSCLC預后新的標記物［7］。

3.8PER基因與其他部位的腫瘤

PER基因的研究涉及不同的腫瘤，除上述腫瘤以外，其表達異常還與神經膠質細胞瘤、急性髓性白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）、子宮內膜癌、胰腺癌、肝癌、頸部鱗狀細胞癌、慢性粒細胞性淋巴瘤［1］、前列腺癌［29］等有關，PER作為腫瘤抑制基因，與細胞的增殖與凋亡有關，其正常運作是細胞能有規律地正常增殖與凋亡的原因之一，但在各個不同組織中的腫瘤抑制機制尚未完全證明，還有待進一步研究。

4　PER基因與腫瘤的治療

4.1PER2基因與乳腺癌的化療

4.2PER1、PER2基因與神經膠質瘤的放療

神經膠質瘤是顱內最常見的原發性腫瘤，由于手術很難完全切除，因此常采用術后放療的方法，但放療在殺傷腫瘤細胞的同時也傷害了正常組織的細胞，因此制約腫瘤的后續治療［30］。時間生物學研究發現腫瘤細胞的晝夜節律表達與正常細胞不同，因此可以利用晝夜節律鐘基因對腫瘤細胞的調控來進行合理的放療，以達到既對正常組織的傷害最小，又能殺傷腫瘤細胞的最佳治療效果。Niu等［30］發現PER1和PER2的表達在膠質瘤組織中僅在約12 h內表現出節律性，而在正常組織中于24 h內都有節律性，再用X射線分別照射正常以及膠質瘤組織，發現膠質瘤組織中的PER1和PER2的mRNA水平較未照射時明顯增加。而在正常組織中，除在ZT12時照射PER1表達明顯增加外，其余時間并無明顯變化，說明X射線照射可以增加膠質瘤中PER1和PER2基因的表達。該實驗還發現，高表達的PER1和PER2經放射線照射后可以上調p53的表達，使細胞停留在G2/M期。另外，高表達的PER1和PER2還可以增加膠質瘤對X射線的敏感性，促進腫瘤細胞的凋亡?？梢奝ER1、PER2基因的表達可能提高膠質瘤的放療效果，為膠質瘤的放療提供新的方向。

4.3PER2基因與CRC放化療預后之間的聯系

近幾年來，由于部分放化療會增加患者死亡率。因此，判斷哪些患者行放化療后預后較好成為當今一項重要課題。Lu等［31］測定20例CRC病理完全緩解（pathological complete regression，pCR）患者和20例CRC非pCR患者組織中的晝夜節律鐘基因表達，發現PER2與其他一些晝夜節律鐘基因（CLOCK 與CRY2）在pCR患者中表達明顯高于非pCR患者。由于時鐘基因的一些下游基因與細胞對放化療的反應有重要聯系，該研究還比較兩組患者PER2、CLOCK、CRY2的關鍵下游基因的表達，結果發現c-myc在pCR患者中明顯增加。因為PER2基因是生物節律鐘中的一個核心組成成分，并且有抑癌作用。所以在Lu等［31］研究中，CRC pCR患者預后比非pCR患者預后佳，可能是因為pCR患者體內PER2表達較高，有更強烈的晝夜節律。綜上所述，晝夜節律鐘基因可能在今后判斷CRC放化療預后中起到重要作用。

5　結語

PER基因是核心的晝夜節律鐘基因之一。由于PER基因和細胞周期的調控有關，參與細胞周期的調節，使得細胞能夠正常地增殖和凋亡，同時也是腫瘤抑制基因，其表達異常會導致腫瘤的發生，對于部分腫瘤，如OSCC和胃癌晚期的患者PER表達比早期患者低。除此之外，PER基因的表達不同可影響細胞對放射線及化療藥物的敏感性，與腫瘤的放化療療效相關，這為腫瘤的治療提供了新的基礎及臨床研究方向。

參考文獻

［1］Fu L，Kettner NM.The circadian clock in cancer development and therapy［J］.Prog Mol Biol Transl Sci，2013，119（3）：221-282.

［2］Kettner NM，Katchy CA，Fu L.Circadian gene variants in cancer［J］.Ann Med，2014，46（4）：208-220.

［3］Shi SQ，Ansari TS，Mcguinness OP，et al.Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity［J］.Curr Biol，2013，23（5）：372-381.

［4］Zhou M，Kim JK，Eng GW，et al.A period2 phosphoswitch regulates and temperature compensates circadian period［J］.Mol Cell，2015，60（1）：77-88.

［5］Stefania M，Elizabeth SM，Sandate CR，et al.Early doors（Edo）mutant mouse reveals the importance of period2（PER2）PAS domain structure for circadian pacemaking［J］.PNAS，2016，113（10）：2756-2761.

［6］Chen R，Yang K，Zhao NB，et al.Abnormal expression of PER1 circadian-clock gene in oral squamous cell carcinoma［J］.Onco Targets Ther，2012，5（4）：403-407.

［7］Liu B，Xu K，Jiang Y，et al.Aberrant expression of Per1，Per2 and Per3 and their prognostic relevance in non-small cell lung cancer ［J］.Int J Clin Exp Pathol，2014，7（11）：7863-7871.

［8］Haus EL，Smolensky MH.Shift work and cancer risk：potential mechanistic roles of circadian disruption，light at night，and sleep deprivation［J］.Sleep Med Rev，2013，17（4）：273-284.

［9］Guillaumond F，Dardente H，Giguere V，et al.Differential control of Bmal1 circadian transcription by REV-ERB and ROR nuclear receptors［J］.J Biol Rhythms，2005，20（5）：391-403.

［10］Miki T，Matsumoto T，Zhao ZY，et al.p53 regulates period2 expression and the circadian clock［J］.Nat Commun，2013，4（9）：24-44.

［11］Savvidis C，Koutsilieris M.Circadian rhythm disruption in cancer biology［J］.Mol Med，2012，18（9）：1249-1260.

［12］Kelleher FC，Rao A，Maguire A.Circadian molecular clocks and cancer［J］.Cancer Lett，2014，342（1）：9-18.

［13］Mitchell MI，Engelbrecht AM.Circadian rhythms and breast cancer：the role of per2 in doxorubicin-induced cell death［J］.J Toxicol，2015，2015 （10）：1-11.

［14］Relogio A，Thomas P，Medina-Perez PA，et al.Ras-Mediated deregulation of the circadian clock in cancer［J］.PLoS Genet，2014，10（5）：e1004338.

［15］Jiao L，Duan Z，Sangi-Haghpeykar H，et al.Sleep duration and inci-dence of colorectal cancer in postmenopausal women［J］.Br J Cancer，2013，108（1）：213-221.

［16］Wirth MD，Burch JB，Hebert JR，et al.Case-Control study of breast cancer in India：role of PERIOD3 clock gene length polymorphism and chronotype［J］.Cancer Invest，2014，32（7）：321-329.

［17］Gotoh T，Vila-Caballer M，Liu J，et al.Assocition of the circadian factor period2 to p53 influences p53's function in DNA-damage signaling［J］.Mol Biol Cell，2015，26（2）：359-372.

［18］Sancar A，Lindsey-Bolt LA，Gaddameedhi SA，et al.Circadian clock，cancer，and chemotherapy［J］.Biochemistry，2015，54（2）：110-123.

［19］Antoch MP，Toshkov I，Kuropatwinski KK.Deficiency in PER proteins has no effect on the rate of spontaneous and radiation-induced carcinogenesis［J］.Cell Cycle，2013，12（23）：3673-3680.

［20］Okabe T，Kumagai M，Nakajima Y，et al.The impact of HIF1a on the per2 circadian rhythm in renal cancer cell lines［J］.PLoS One，2014，9（10）：e109693.

［21］Thoennissen NH，Thoennissen GB，Abbassi S，et al.Transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein alpha and critical circadian clock downstream target gene PER2 are highly deregulated in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2012，53（8）：1577-1585.

［22］Alexander M，Burch JB，Steck SE，et al.Case-control study of the PERIOD3 clock gene length polymorphism and colorectal adenoma formation［J］.Oncol Rep，2015，33（2）：935-941.

［23］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics［J］.JAMA，2013，310（9）：982.

［24］Vincenza C，Domenico S，Sabino R，et al.Precancerous colorectal lesions［J］.Int J Oncol，2013，43（4）：973-984.

［25］Mazzoccoli G，Palmieri O，Corritore G，et al.Association study of a polymorphism in clock gene PERIOD3 and risk of inflammatory bowel disease［J］.Chronobiol Int，2012，29（8）：994-1003.

［26］Zhao H，Zeng ZL，Yang J，et al.Prognostic relevance of Period1 （Per1）and Period2（Per2）expression in human gastric cancer［J］.Int J Clin Exp Pathol，2014，7（2）：619-630.

［27］Stevens RG，Brainard GC，Blask DE，et al.Breast cancer and circadian disruption from electric lighting in the modern world［J］.CA Cancer J Clin，2014，64（3）：207-218.

［28］Winter SL，Bosnoyan-Collins L，Pinnaduwage D，et al.Expression of the circadian clock genes Per1 and Per2 in sporadic and familial breast tumors［J］.Neoplasia，2007，9（10）：797-800.

［29］Cao Q，Gery S，Dashti A，et al.A role for the clock gene per1 in prostate cancer［J］.Cancer Res，2009，69（19）：7619-7625.

［30］Niu Z，Li Y，Fei Z，et al.Circadian genes Per1 and Per2 increase radiosensitivity of glioma in vivo［J］.Oncotarget，2015，6（12）：9951-9958.

［31］Lu HJ，Chu QQ，Xie GJ，et al.Circadian gene expression predicts patient response to neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：10985-10994.

（2016-03-27收稿）

（2016-04-19修回）

（編輯：孫喜佳校對：邢穎）

Research progress on the circadian clock gene PER in tumors

Jinhao YANG1，Ping WANG2

1Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2Department of Radiotherapy，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

Correspondence to：Ping WANG；E-mail：wangping@tjmuch.com

AbstractCircadian clock governs 24-hour rhythms in body temperature，blood pressure，circulating hormones，metabolism，and other physiological parameters in humans and most mammals.The circadian clock is regulated by circadian clock genes.For instance，period（PER）is a core circadian clock gene.Human PER includes PER1，PER2，and PER3，which play a role in cancer suppression.Abnormal PER expression not only causes cancer but also changes cellular sensitivity to radiation and chemotherapeutic drugs.Thus，this theory has provided a new direction for cancer radiotherapy and chemotherapy.This paper presents the research progress on PER in tumors.

Keywords：circadian clock，PER gene，cancer suppressor，radiotherapy，chemotherapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.352

通信作者：王平wangping@tjmuch.com

作者簡介

楊金昊專業方向為臨床醫學。E-mail：630011258@qq.com