健脾強肌湯聯合康復訓練對重癥肌無力患者免疫功能及癥狀改善的研究

楊愛萍　胡傳國

(新疆維吾爾自治區人民醫院中醫科，新疆　烏魯木齊　830001)

健脾強肌湯聯合康復訓練對重癥肌無力患者免疫功能及癥狀改善的研究

楊愛萍胡傳國

(新疆維吾爾自治區人民醫院中醫科，新疆烏魯木齊830001)

【摘要】目的觀察健脾強肌湯聯合康復訓練對重癥肌無力患者免疫功能及癥狀改善的療效。方法將81例重癥肌無力患者隨機分為2組，對照組39例予溴吡斯的明聯合醋酸潑尼松片治療，治療組42例在對照組治療基礎上加健脾強肌湯聯合康復訓練治療。2組均治療3個月后統計療效。檢測2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細胞水平變化情況，并采取四分五級計分法對肌力狀況評分進行比較。結果治療組總有效率85.71%，對照組總有效率74.36%，比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組總有效率高于對照組。2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及各項肌力評分均較本組治療前下降，CD8+、NK細胞水平升高，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。2組治療后組間比較顯示，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平、各項肌力評分比較差異均有統計學意義(P<0.05)。結論健脾強肌湯聯合康復訓練治療重癥肌無力療效顯著，可明顯提高各項肌力評分，糾正免疫系統T淋巴細胞亞群失衡，療效持久穩定。

【關鍵詞】重癥肌無力；康復；中藥療法

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與的，累及神經—肌肉接頭處突觸后上乙酰膽堿受體的自身免疫性疾病，發病與胸腺瘤或胸腺疾病有密切關系，病理可無特殊改變。此病可見于任何年齡，以20～40歲為多發，女性多于男性。主要癥狀是橫紋肌易疲勞，全身骨骼肌均可受累，但以顱神經支配肌(眼外肌、面肌、延髓肌)受累最為常見，晨輕暮重。若呼吸肌受累可引起呼吸困難，危及患者生命。西醫治療MG主要采用膽堿酯酶抑制劑和β2受體激動劑等對癥治療及糖皮質激素、靜脈注射丙種球蛋白、環磷酰胺等免疫治療，可有一定緩解，但效果不佳。20世紀50年代出現了中醫治療MG的報道，70年代開始了大量的臨床研究，近年來中醫藥治療MG無論是在臨床還是基礎研究上，均取得了較好的成績，彌補了現代醫學治療的不足[1]。MG是康復醫學的重點病種之一，可促進肢體功能恢復。本研究采用中藥方健脾強肌湯聯合康復訓練治療MG 42例，并與西醫治療39例對照觀察，結果如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標準[2]依據《神經內科學》確診，并分為Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型。Ⅰ型(單純眼肌型)：病變僅限于眼外肌，表現為一側或兩側，或左右交替出現上眼瞼下垂，早起眼裂較大，午后或傍晚時瞼下垂明顯，可有復視、斜視，眼瞼閉合不全，晚期則眼球固定。ⅡA型(輕度全身型)：先累及眼外肌，漸波及四肢肌、咀嚼肌及咽候，呼吸肌不累及，四肢肌和其他骨骼肌輕度無力，一般生活可自理。ⅡB型(中度全身型)：癥狀同ⅡA型，但程度較重，四肢肌和其他骨骼肌明顯無力，常伴有眼肌麻痹和輕度咀嚼、吞咽困難，進食飲水易嗆咳，構音不清，說話聲音逐漸減低，多鼻音等延髓肌無力癥狀，一般生活不能自理。疲勞試驗陽性：使受累肌肉重復活動則癥狀明顯加重；新斯的明試驗陽性有診斷意義；神經電生理檢測：低頻(10 Hz以下)神經重復頻率刺激時出現動作電位波幅遞減。乙酰膽堿受體抗體滴度升高，胸部X線或胸部CT掃描發現胸腺腫大或胸腺瘤，以上檢查皆有診斷價值。

1.1.2納入標準符合臨床診斷標準，且分型為Ⅰ、ⅡA及ⅡB型者；能夠配合治療，堅持完成治療療程，并配合完成相關指標檢測者；治療期間未使用其他藥物者；參加研究前停藥3個月以上，或未經治療者。

1.1.3排除標準接受本治療前已經使用免疫抑制劑或膽堿酯酶抑制劑3年以上者；Ⅲ、Ⅳ型患者；合并心、腦、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者；胸腺摘除術后、放療后及換血漿治療后者；妊娠及哺乳期婦女；年齡<18歲，>65歲者；因心理或精神等因素而自行緩解者；未按規定用藥，無法判斷療效者。

1.2一般資料選擇2006-01—2014-04我院神經內科門診(59例)及住院(22例)的MG患者81例，采用隨機數字表分為2組。治療組42例，男15例，女27例；年齡17～53歲，平均 (47.5±7.72)歲；病程2個月～9年，平均(2.6±1.8)年；分型：Ⅰ型12例，ⅡA型19例，ⅡB型11例；合并胸腺瘤7例，胸腺增生12例，甲狀腺功能亢進6例；誘因：無明顯誘因18例，受涼10例，勞累8例，手術3例，感染3例。對照組39例，男15例，女24例；年齡18～56歲，平均 (49.3±6.74)歲；病程57 d～8.5年，平均(2.9±1.6)年；分型：Ⅰ型11例，ⅡA型20例，ⅡB型8例；合并胸腺瘤7例，胸腺增生10例，甲狀腺功能亢進8例；誘因：無明顯誘因14例，受涼9例，勞累11例，手術4例，感染1例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1對照組予西醫治療?？鼓憠A酯酶藥溴吡斯的明片(上海中西三維藥業有限公司，國藥準字H31020867)60～120 mg，每日3次口服；免疫抑制劑醋酸潑尼松片(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020682)10 mg/d為初始劑量，逐漸增至60 mg，待肌無力癥狀明顯緩解后維持量8～12周，然后逐漸停藥。

1.3.2治療組在對照組治療基礎上加健脾強肌湯聯合康復訓練。1.3.2.1健脾強肌湯藥物組成：黃芪40 g，黨參30 g，白術20 g，當歸10 g，升麻10 g，柴胡10 g，陳皮6 g，甘草6 g，生地黃10 g，肉桂10 g，淫羊藿 10 g。兼胃陰虛加石斛；兼濕加茯苓、薏苡仁；兼氣滯加陳皮、枳殼；合并甲狀腺功能亢進者加山慈姑、浙貝母；失眠者加酸棗仁、首烏藤。每日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次飯前溫服。在患者臨床癥狀改善、病情相對穩定的前提下，可逐漸減停醋酸潑尼松，首次減5 mg，服2次(4 d)后再減5 mg，如此遞減，直至每次5 mg隔日頓服。1.3.2.2康復訓練吞咽困難的康復訓練：讓患者微笑、皺眉，張口后閉合、鼓腮后輕輕吐氣，吮手指以鍛煉面頰部、口輪匝肌肉功能；做咀嚼動作，鍛煉下頜運動功能；醫者拇指和示指輕置于患者喉部，讓其反復吞咽，鍛煉喉部吞咽功能。構音障礙的康復訓練：患者張口發音或吹口哨，通過張閉口動作促進口唇肌肉運動；舌體自由上下左右舔唇，嚴重者可用壓舌板在舌部按摩，或用拉舌器對舌體上下左右拉動[3]。四肢肌力的康復訓練：對四肢肌及骨骼肌群主要采取扌袞法、拿法進行按摩，以促進肌群血液循環，恢復肌力。指導患者主動進行肢體功能鍛煉，做抬舉上肢、伸屈腿練習，在家屬攙扶下抬腿、邁步、上下臺階，逐漸增加運動量，堅持鍛煉；讓家屬幫助患者先做被動上肢、后做下肢，先做大關節、再做小關節內旋外展，要充分牽伸肌肉、肌腱和關節周圍組織，肩部上舉過頭和旋轉動作?？祻陀柧毭咳?次，每周6次。

1.3.3療程2組均治療3個月后評價療效。

1.4觀察指標

1.4.1免疫功能指標比較2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細胞水平變化情況。

1.4.2肌力評分參照文獻[4]采取四分五級( 0～4分)計分法，對上瞼無力、上瞼疲勞、眼球水平活動受限、上肢肌疲勞、下肢肌疲勞、面肌無力、咀嚼吞咽功能進行評分，分數越高表示肌無力程度越重。左、右兩側肌肉受累采取左、右側分別計分后取其平均值。

1.5療效標準臨床治愈：臨床癥狀和體征全部消失，恢復正常工作，3個月無復發；顯效：臨床癥狀和體征大部分消失，恢復部分工作或輕工作；有效：臨床癥狀和體征有改善，一般生活可自理，但不能恢復工作；無效：癥狀體征無改善[5]。

2結果

2.12組臨床療效比較見表1。

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。

2.22組治療前后T淋巴細胞亞群及NK細胞水平變化比較見表2。

表2　2組治療前后T淋巴細胞亞群及NK細胞水平變化比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后CD3+、CD4+、及CD4+/CD8+均較本組治療前下降，CD8+、NK細胞水平升高，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。2組治療后組間比較顯示，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.32組治療前后肌力評分變化比較見表3。

表3　2組治療前后肌力評分變化比較　分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，治療組及對照組治療后MG各項肌力評分均較本組治療前下降，且治療組治療后低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

3討論

現代醫學對MG的發病機制仍未完全闡明，但普遍認為該病是經典的體液免疫疾病，擁有特殊的免疫學機制。 T淋巴細胞作為機體內最重要的免疫活性細胞之一，T細胞依賴機制在MG發病中占有重要地位。T細胞依賴的乙酰膽堿受體抗體(AChR-ab)介導是其主要發病機制。CD4+可以通過分泌細胞因子對AChR-ab產生調控作用， 因此認為MG是一種CD4+T細胞異常激活的自身免疫性疾病[6]。正常情況下，外周血CD4+、CD8+比例相對穩定，當T細胞亞群數量和功能發生異常時，可導致機體免疫功能紊亂，并發生一系列的病理變化。文獻報道， 與正常人群相比，MG患者外周血中T淋巴細胞亞群異常, CD4+明顯升高，CD8+降低，CD4+/CD8+比例明顯增高(P<0.05)，且隨著年齡增加，比值升高越明顯[7-8]。因此，糾正紊亂的免疫功能是治療MG的根本。溴吡斯的明為膽堿酯酶抑制劑，是治療MG的一線用藥。此藥對有輕度癥狀的MG患者能很快奏效，但對其免疫發病機制毫無作用，對嚴重的和進行型MG作用不大，且用藥后患者有大量乙酰膽堿受體存在，需要逐漸加大藥量，從而加重神經—肌肉接頭處的病理改變，并讓患者產生一定的依賴性，故不宜長期單獨應用，而是聯合免疫抑制劑運用。醋酸潑尼松為腎上腺皮質激素類藥，具有免疫抑制作用，包括防止或抑制細胞介導的免疫反應，減少T淋巴細胞、單核細胞等的數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，并減輕原發免疫反應的擴展。但該藥長期服用可出現庫欣綜合征、糖尿病、消化道潰瘍，引起免疫力低下，并發感染。

雖然中醫歷代著作中對MG沒有明確的完整的記載，但早在《內經》中有類似MG的癥狀記載，根據其臨床表現，可與中醫學上胞下垂、視岐、痿證、咽噎、音喑等相對應。關于“上胞下垂”，隋·巢元方《諸病源候論》中載“目乃臟腑血氣之精華，肝之外候。然則五臟六腑之血氣皆上榮于目也。若血氣虛, 則膚腠開而受風, 風客于瞼膚之間, 所以其皮緩縱，垂覆于目,則不能開,世呼為睢目”?！妒備洝贩Q“眼瞼垂緩”。視岐的記載可見于《靈樞·大惑論》“精散則視岐，視岐見兩物”，并指出“肌肉之精為約束，裹擷筋骨血氣之精而與脈并為系，上屬于腦，后出于項中。故邪中于項，因逢其身之虛，其入深，則隨眼系以入于腦，入于腦則腦轉，腦轉則引目系急，目系急則目眩以轉矣”。目系肌肉之精所約束，視岐為“目系急”所引起，與主肌肉約束的脾關系密切。而瞳神為水輪，為腎所主，肝開竅于目，肝受血而能視，可見視岐與肝腎密切相關?！端貑枴ゐ粽摗酚衅ゐ?、脈痿、筋痿、肉痿、骨痿五痿之論。MG可屬肉痿之癥?！端貑枴ぬ庩柮髡摗酚休d“脾病而四肢不用何也?岐伯對曰：四肢者，皆稟氣于胃，而不得至經，必因脾乃得稟。今脾病，不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉”?！短绞セ莘健吩疲骸胺蜓屎碚?，生于肺胃之氣也。咽者也，空可咽物，又謂之嗌，主通利水谷，胃氣之道路，故為胃之系?！惫饰笟饨∵\，咽喉始得通調。脾胃互為表里，若脾胃虛損，則攝納運化無權；又腎為胃之關，胃腎虧損，吞咽功能也隨之下降，出現吞咽困難。構音不清可屬于中醫音喑。聲出自喉由氣鼓動聲門而成?！毒霸廊珪吩啤奥曇糁畼嗽诜?，而聲音之本在腎”，“音啞之病，當知虛實，實者其癥在標，因竅閉而喑也，虛者其癥在本，因內奪喑也”。MG構音障礙主要是因為氣海不足，氣少不足以發音，久病及腎，損音之本。

由以上經文可以看出，MG的發病與脾、腎有密切關系。稟賦不足，后天失養，或情志所傷，外邪侵襲，久病失養，導致脾胃氣虛。脾主四肢肌肉，脾虛則四肢肌肉失去濡養，痿軟不用[9]。脾胃是人體氣機升降之樞紐，氣出于肺而根于腎，脾虛日久，氣機升降失調，腎不納氣，終至腎虛。 因而MG的病機關鍵為脾、腎虛，虛久致損，累及他臟，出現一系列臨床癥狀。該病纏綿難愈，容易復發?！督饏T要略》有云“虛猶可補，損則罕有復完者矣”，在治療中尤其強調“虛損”二字，因虛當補，損而難復。因此在MG治療上要久治才能收其功。本研究治療MG用藥時在補“虛”的基礎上，加入補腎藥物，擬定健脾強肌湯，取得了較好的治療效果。方中重用黃芪益氣固表，大補脾氣，為君藥；配合黨參、白術加強健脾益氣之功，且生氣不助火；當歸補血活血，養血生氣；脾虛氣陷宜升陽舉陷，用升麻、柴胡以擔其職；肉桂、淫羊藿溫補腎陽，填精補血；生地黃清熱、滋腎陰、養陰血，與肉桂、淫羊藿陰陽同補，又防補陽太過而生火；陳皮理氣消滯，以防重用補益之品而滯氣，為反佐；甘草調和諸藥。該方源于補中益氣湯，又異于原方。原方重補中益氣，健運脾胃。此方加入補腎之品，針對“久虛損之”之因，增強療效。不僅能提高臨床療效，而且對改善癥狀、提高肌肉力量也有明顯的效果。同時調整患者的免疫功能，能夠下調T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+，升高CD8+、NK細胞水平?，F代藥理研究表明,黃芪多糖對T淋巴細胞亞群具有雙向調節作用，能夠降低結腸炎大鼠小腸派爾集合淋巴結CD4+細胞數量，調高CD8+細胞水平，同時明顯降低CD4+/CD8+比值[10]；黃芪糖蛋白對活化T細胞的免疫功能具有較強的抑制作用，可對已活化的T細胞起到凋亡誘導的作用，進而使機體逐漸恢復外周免疫耐受[11]。其他作用機制有待進一步研究。

早期藥物治療雖然可以延緩MG的癥狀，但大部分患者仍遺有嚴重的功能障礙，因此及時進行康復治療就顯得尤為重要。研究證實，康復治療可以增強神經元的可塑性，改善臨床癥狀及預后，并且康復介入越早，療效越好，功能恢復越完全[12]。此外，康復訓練可增強肌肉的協調能力，防止肌肉萎縮廢用，采用傳統的推揉按摩法具有舒筋活血、疏通經絡、調和氣血、促進血循環、消除肌肉疲勞的作用。

綜上研究，采用中藥健脾強肌湯聯合康復訓練治療MG療效顯著，可明顯提高各項肌力評分，糾正免疫系統T淋巴細胞亞群失衡，對長期依賴激素治療的患者，可輔助藥量遞減，控制病情，防止反彈，療效持久穩定，值得臨床推廣應用。

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(本文編輯：曹志娟)

Study of Jianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training on the immunologic function and symptom improvement in patients with myasthenia gravis

YANGAiping,HUChuanguo.

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,People'sHospitalinXinjiangUygurAutonomousRegion,Xinjiang,Urumchi830001

【Abstract】ObjectiveTo observe the curative effect of Jianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training on the immunologic function and symptom improvement in patients with myasthenia gravis. Methods81 subjects with myasthenia gravis were randomly divided into two groups. 39 subjects in control group were treated by pyridostigmine bromide combined with prednisone acetate tablets. 42 subjects in treatment group were treated by Jianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training on the basis of control group treatment. The curative effect was evaluated three months after treatment in two groups. The levels of peripheral T-lymphocyte subgroup (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) and natural killer (NK) cell before and after treatment were detected in two groups. The myodynamia was evaluated by four grade-five levels scoring method. ResultsThe total effective rate in treatment group(85.71%) was superior to that in control group (74.36%,P<0.05). The levels of CD3+, CD4+,CD4+/CD8+and the myodynamia after treatment were decreased in two groups, and the CD8+and NK cells were increased, with statistical differences (P<0.05), and there were statistical differences between two groups on the levels of CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, NK cells and the myodynamia (P<0.05). ConclusionJianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training has exact effects on the treatment of myasthenia gravis, can obviously enhance myodynamia, and to correct imbalanced T-lymphocyte subgroup, with persistent and stable curative effect.

【Key words】Myasthenia gravis; Rehabilitation; Traditional Chinese medicine

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.03.006

作者簡介：楊愛萍(1972—)，女，主治醫師。從事康復理療工作。

【中圖分類號】R746.105；R493.2

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)03-0343-05

(收稿日期：2014-12-18)