4-碘苯肼鹽酸鹽的合成工藝優化*

張寶琦，關舒丹，張　琳，宋有鑫，龔　平，陳　賓△

（1.承德醫學院附屬醫院，河北承德 067000；2.承德醫學院）

技術方法

4-碘苯肼鹽酸鹽的合成工藝優化*

張寶琦1，關舒丹2，張琳2，宋有鑫1，龔平1，陳賓1△

（1.承德醫學院附屬醫院，河北承德 067000；2.承德醫學院）

4-碘苯肼鹽酸鹽；助溶劑；相轉移催化劑

4-碘苯肼鹽酸鹽是一種重要的有機合成中間體，在醫藥和農藥生產中發揮著重要作用。4-碘苯肼鹽酸鹽可采用過量的氯化亞錫與濃鹽酸飽和溶液在0℃下還原重氮鹽制得，但此法收率僅有60%，并且對溫度要求極其嚴格，控制難度大，而且重氮反應劇烈，反應過程中可釋放出大量的熱量。為了最大程度地提高收率，節省能源，降低成本，提高實驗效率，本研究通過在實驗中引入助溶劑和相轉移催化劑來提高合成4-碘苯肼鹽酸鹽的收率，并通過實驗篩選出助溶劑和相轉移催化劑的最佳加入量，對4-碘苯肼鹽酸鹽的合成工藝進行優化，為今后進一步合成新型吡唑啉酮席夫堿提供原料基礎。

1　材料與方法

1.1試劑及藥品 濃鹽酸（分析純級，天津市鑫源化工有限公司）；冰醋酸（分析純級，天津市鑫源化工有限公司）；乙醇（分析純級，天津市鑫源化工有限公司）；氫氧化鈉（分析純級，天津市福晨化學試劑廠）；氯化亞錫（分析純級，天津市福晨化學試劑廠）；亞硝酸鈉（分析純級，天津市福晨化學試劑廠）；聚乙二醇-400（PEG-400，分析純級，正興化學工業研究所）；4-碘苯胺（工業純級，北京恒業中遠化工有限公司）。

1.2儀器設備 電動攪拌器（JJ-1，金壇市杰瑞爾電器有限公司）；電子分析天平（JA2003，上海精科天平廠）；循環水式真空泵（SHZ-ⅢA，鞏義市予華儀器有限責任公司）；真空干燥箱（DZF-6090，上海精宏實驗設備有限公司）；顯微熔點儀（X-6，北京泰克儀器有限公司）；高效液相色譜儀（Agilent 1260 Infinity，美國安捷倫公司）。

1.3方法

1.3.1篩選最佳助溶劑：

1.3.1.1以鹽酸為助溶劑制備4-碘苯肼鹽酸鹽粗品：取500ml的三口燒瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺質量4%的PEG-400，再加入鹽酸25ml作為助溶劑，水浴升溫，待所有4-碘苯胺溶解后加入濃鹽酸12.5ml。置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向燒瓶中緩慢滴加3.52g亞硝酸鈉水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮鹽。將氯化亞錫38g溶于38ml冰鹽酸中，始終維持溶液溫度在0℃左右，并在不斷攪拌下緩慢滴加上述4-碘苯胺重氮鹽。滴加完畢后，移至室溫下繼續攪拌2h，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌濾渣，減壓、烘干，即得4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。

1.3.1.2以乙醇為助溶劑制備4-碘苯肼鹽酸鹽粗品：取500ml的三口燒瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺質量4%的PEG-400，再加入25ml乙醇作為助溶劑，之后按照1.3.1.1項下方法操作，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。

1.3.1.3以冰醋酸為助溶劑制備4-碘苯肼鹽酸鹽粗品：取500ml的三口燒瓶，加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），加入4-碘苯胺質量4%的PEG-400，再加入25ml冰醋酸作為助溶劑，之后按照1.3.1.1項下方法操作，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。通過比較使用不同助溶劑（等量鹽酸、乙醇、冰醋酸）后對合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，選出最佳助溶劑。

1.3.2篩選最佳濃鹽酸-助溶劑比例：取500ml的三口燒瓶6個，分別加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），分別加入4-碘苯胺質量4%的PEG-400，再將1.3.1部分篩選出的最佳助溶劑分別按照不同比例（濃鹽酸-助溶劑，1：0.5，1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，v/v）加入到三口燒瓶中，水浴升溫，待所有4-碘苯胺溶解后加入濃鹽酸12.5ml。置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向燒瓶中緩慢滴加3.52g亞硝酸鈉水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮鹽。將氯化亞錫38g溶于38ml冰鹽酸中，始終維持溶液溫度在0℃左右，并在不斷攪拌下緩慢滴加上述4-碘苯胺重氮鹽。滴加完畢后，移至室溫下繼續攪拌2h，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌濾渣，減壓、烘干，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。通過考察不同比例的濃鹽酸-助溶劑對合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，選出最佳的濃鹽酸-助溶劑添加比例。

1.3.3篩選相轉移催化劑的最佳加入量：取500ml的三口燒瓶6只，分別加入4-碘苯胺10.9g（0.05mol），然后一個不加PEG-400，其余五個分別加入4-碘苯胺質量1%、2%、3%、4%、5%的PEG-400，再按照1.3.2部分篩選出的最佳濃鹽酸-助溶劑比例分別加入助溶劑和濃鹽酸，置于冰水浴中，待上述溶液降至0℃后向燒瓶中緩慢滴加3.52g亞硝酸鈉水溶液7ml，制得4-碘苯胺重氮鹽。將氯化亞錫38g溶于38ml冰鹽酸中，始終維持溶液溫度在0℃左右，并在不斷攪拌下緩慢滴加上述4-碘苯胺重氮鹽。滴加完畢后，移至室溫下繼續攪拌2h，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌濾渣，減壓、烘干，最終得到4-碘苯肼鹽酸鹽粗品。通過考察相轉移催化劑PEG-400的不同加入量對合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，篩選出相轉移催化劑PEG-400的最佳加入量。

2　結果

2.1篩選最佳助溶劑 通過考察與對比實驗中使用不同助溶劑（等量鹽酸、乙醇、冰醋酸）后對合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，發現使用冰醋酸作為助溶劑，收率最高。結果見表1：

表1　鹽酸、乙醇、冰醋酸對4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響比較（%）

2.2篩選最佳濃鹽酸-助溶劑比例 通過考察與對比實驗中使用不同比例的濃鹽酸-冰醋酸后對合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，發現當實驗中加入的濃鹽酸與冰醋酸體積比為1：2時，收率最高。結果見表2：

表2　濃鹽酸與冰醋酸的不同比例對4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響比較（%）

2.3篩選相轉移催化劑的最佳加入量 在引入助溶劑的同時，為了進一步提高4-碘苯肼鹽酸鹽的產率，實驗中引入PEG-400作為相轉移催化劑。經過反復研究發現，當PEG-400的加入量為4-碘苯胺質量的3%時，4-碘苯肼鹽酸鹽的產率明顯提高，隨著PEG-400的加入量繼續增加，4-碘苯肼鹽酸鹽的產率無明顯提高（見表3）。綜合考慮產品收率、實驗成本等因素，最終確定實驗中加入質量為4-碘苯胺質量3%的PEG-400作為相轉移催化劑。

以上研究結果表明，當實驗中加入25ml冰醋酸作為助溶劑，同時加入0.3g PEG-400（即加入質量為4-碘苯胺質量3%的PEG-400）作為相轉移催化劑時，重氮化反應相對完全，生成的雜質較少，產率較高，為91.4%，產品質量為12.4g，經測定熔點為187-188℃（分解）。通過HPLC法測定含量，結果為：4-碘苯胺鹽酸鹽≥98%，4-碘苯胺≤0.4%，苯肼及其異構體鹽酸鹽≤0.2%，不明物≤0.2%。

表3　PEG-400不同加入量對4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響比較（%）

3　討論

通過測定本研究所合成的4-碘苯肼鹽酸鹽的熔點，發現目標產物中含有少量的4-碘苯胺及不明物質，本研究在分析研究合成機理的同時進行了反復實驗，結果發現，導致目標產物產率降低、純度較低的原因主要有以下幾方面：①4-碘苯胺及4-碘苯胺鹽酸鹽難溶于水和鹽酸的混合液，需加熱到80℃以上時才能溶解，這使得重氮反應不完全。②由于4-碘苯胺中的碘原子吸電子能力較弱，導致其重氮鹽不穩定，需要嚴格控制反應在0℃以下進行才能保證重氮鹽的質量。但在進行重氮反應以及還原反應時均放出大量的熱，這使得實驗過程中的反應溫度很難控制。同時，由于需要緩慢滴加亞硝酸鈉與氯化亞錫飽和溶液，這樣就延長了反應時間，增加了重氮鹽的分解和異變［1-2］。

針對4-碘苯胺難溶于水的這一問題，本研究分別對比了使用不同助溶劑（等量鹽酸、乙醇、冰醋酸）對合成4-碘苯肼鹽酸鹽收率的影響，結果發現，使用冰醋酸作為助溶劑收率最高［3］。這可能是由于將鹽酸或乙醇加入到濃鹽酸中后，相當于將濃鹽酸稀釋，這就降低了氫離子濃度，使得溶液pH值增高，從而使得4-碘苯胺與鹽酸反應不充分，有大量的游離胺存在，而重氮鹽會與尚未反應的苯胺發生偶聯。而冰醋酸作為有機酸，不僅可以使4-碘苯胺溶解，使重氮反應更充分，而且還能更好地提供酸性環境，減少游離胺的存在，使得生成的重氮鹽更穩定，減少副反應發生，有利于重氮化反應。盡管引入冰乙酸作為助溶劑后大大提高了溶解度，但當溫度降到0℃以后依然有大量的鹽酸鹽晶體析出。為了進一步提高4-碘苯肼鹽酸鹽的產率，本研究又引入PEG-400作為相轉移催化劑，經過反復實驗發現，向反應體系中加入PEG-400后，可以增加鹽酸鹽在溶液中的分散性，從而加快反應速度，促使重氮化反應完全，減少雜質的生成，提高反應的收率。而當相轉移催化劑PEG-400的加入量為4-碘苯胺質量的3%時，PEG-400可以明顯提高苯肼鹽酸鹽的收率。

本研究通過在實驗中引入適當比例的助溶劑與相轉移催化劑，既可以最大限度地節省能源，降低成本，提高實驗效率，又充分提高了4-碘苯肼鹽酸鹽的合成收率，為今后進一步為合成新型吡唑啉酮席夫堿提供了很好的研究基礎。同時，本研究所用方法操作簡單，易于工業上的放大生產。

［1］Zhu M， Zheng N. Photoinduced cleavage of N-N bonds of aromatic hydrazines and hydrazides by visible light［J］. Synthesis（stuttg）， 2011（14）: 2223-2236.

［2］Klotz EJ1， Claridge TD， Anderson HL. Homo- and hetero-［3］rotaxanes with two pi-systems clasped in a single macrocycle［J］. J Am Chem Soc， 2006， 128（48）: 15374-15375.

［3］何光裕，盛文輝，陳海群.相轉移催化條件下的4-氯-2-氟苯肼的合成［J］.化學世界，2011，52（5）：289-295.

Q460

A

1004-6879（2016）01-050-03

2015-04-16）

* 2015年河北省研究生創新資助項目（Z2015052323），河北省衛生廳科研基金項目（ZL20140116）