153例經外科干預的非小細胞肺癌伴胸膜播散患者的預后研究

王亞龍王亞格胡簫王永崗

·臨床研究與應用·

153例經外科干預的非小細胞肺癌伴胸膜播散患者的預后研究

王亞龍①王亞格②胡簫③王永崗①

目的：探討經不同外科治療方式干預的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）伴胸膜播散患者的預后。方法：回顧性分析2002年5月至2011年5月153例在中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科接受外科手術并于術中或術后確診NSCLC伴胸膜播散患者的臨床資料。結果：全組患者，3年和5年生存率分別為38.5%和24.2%，中位生存時間29.0個月。其中31例接受胸膜結節活檢術，122例接受原發腫瘤切除術，兩組患者5年生存率分別是16.1%和26.2%，中位總生存時間分別為24.0個和29.0個月，兩組間生存差異均無統計學意義（P＞0.05）。122例接受原發腫瘤切除術患者中，是否行淋巴結清掃和轉移結節切除，以及行部分肺葉或肺葉切除對患者預后影響無顯著性差異（P＞0.05）。結論：NSCLC伴胸膜播散患者預后較差，行不同外科干預方式生存未顯示出顯著性差異，外科干預的主要作用是除外及證實胸膜播散以明確病理診斷，指導后續治療，腫瘤切除應慎重，其意義有待進一步探討。

非小細胞肺癌 胸膜播散 手術 預后

肺癌嚴重危害人類健康，2012年全球新增肺癌患者180萬，肺癌死亡患者160萬［1-2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%。NSCLC伴胸膜播散是Ⅳ（M1a）期肺癌［3］，占NSCLC的4.5%～7.5%［4-5］。胸膜播散包含惡性胸膜結節和惡性胸腔或心包積液。根據美國國家綜合癌癥網絡（na?tional comprehensive cancer network，NCCN）非小細胞肺癌臨床指南，NSCLC伴胸膜播散患者的治療方法包括化療和靶向治療，伴大量胸腔積液患者可接受胸膜粘連術或胸腔積液引流術，不推薦患者接受原發腫瘤切除術［6］。然而，近年有學者報道原發腫瘤切除術可改善部分高度篩選患者預后［5，7-11］；同時隨著微創電視胸腔鏡手術技術的普及和進步，外科手術帶給患者的創傷明顯減小，患者恢復時間也大大縮短。外科干預對患者預后的影響仍值得探討。本研究回顧性分析了中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科接受了外科干預伴胸膜播散NSCLC的153例患者的臨床病理資料，進一步探討這部分患者的臨床病理特點和預后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料收集2002年5月至2011年5月期間在本院胸外科接受過肺部腫瘤手術治療患者；1）納入標準：肺部腫瘤經術中或術后病理證實為NSCLC且伴胸膜播散。2）排除標準：①術前已經病理診斷為NSCLC且伴胸膜播散；②術前評估存在或可疑存在其他部位遠處轉移（腦、骨、腎上腺等）；③術前行新輔助治療。共納入符合上述標準患者153例。

1.1.2 術前和術中評估所有患者術前均被推薦行腫瘤可切除性和腫瘤是否遠處轉移的評估檢查，包括胸部增強CT、氣管鏡、頭顱CT或核磁、腹部CT或超聲、骨掃描或PET-CT。所有患者術中均行胸膜結節冰凍病理和/或胸腔積液細胞學檢查并證實為胸膜播散。

1.2 方法

1.2.1 手術方式及術后治療術者依據個人認知、經驗、患者家屬意愿對患者采取不同外科治療方式，這些方式包括胸膜結節活檢術（31例）、原發腫瘤切除伴或不伴系統性淋巴結清掃術（88例）、原發腫瘤切除伴系統性淋巴結清掃及胸膜結節切除或電灼術（34例，此術式僅針對胸膜結節有限、可數患者），所有患者均未發生嚴重術中和術后并發癥，術后均恢復順利出院。所有患者均被推薦術后接受4～6個療程以鉑類為基礎的化療，基因檢測陽性患者推薦相應靶向治療。

1.2.2 臨床資料和隨訪臨床資料通過查閱病歷數據庫信息獲得。臨床資料包括：性別、年齡、吸煙史、發病部位、術前影像評估情況、病理診斷、原發腫瘤大小、胸腔積液、手術方式、術后并發癥、術后治療方法。生存情況通過查閱醫院隨訪中心信息和電話隨訪獲得，隨訪截止2016年6月，共15例患者失訪，失訪率9.8%。

1.3 統計學分析

應用SPSS19.0軟件進行統計學分析。計數資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗，單因素和多因素分析采用Cox風險回歸模型，檢驗水準α=0.05。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床病理特征及預后

共153例患者，其中男性87例，女性66例；年齡≥60歲92例，年齡＜60歲61例。病灶位于右側98例，位于左側55例。有吸煙史者59例，無吸煙史者94例。術前影像檢查未發現轉移92例，提示轉移61例。腺癌135例，其他病理類型18例。無胸腔積液90例，有胸腔積液63例。原發病灶直徑≤3 cm 60例，直徑＞3 cm 73例。96例患者有完整術后治療資料，且全部接受了化療，45例接受了靶向治療，51例無靶向治療。全組患者3、5年生存率分別是38.5%、24.2%，中位總生存時間（median survival time，MST）為29.0個月（圖1）。

圖1153 例伴惡性胸膜結節NSCLC患者總生存曲線Figure 1Overall survival curve of 153 NSCLC patients with pleural nodules

2.2 不同外科干預方式及預后

153例患者中，31例接受胸膜結節活檢術，122例接受原發腫瘤切除術。在原發腫瘤切除組患者中，原發腫瘤切除伴或不伴系統性淋巴結清掃術88例，原發腫瘤切除伴系統性淋巴結清掃及胸膜結節切除或電灼術34例。腫瘤切除組患者中，接受亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）36例，肺葉或全肺切除86例（肺葉切除83例、全肺切除3例）。

2.2.1 胸膜結節活檢組和原發腫瘤切除組患者臨床病理特征及預后兩組患者性別、年齡、部位、吸煙史、術前影像是否提示胸膜播散、病理類型差異無統計學意義（P＞0.05），胸腔積液、腫物大小、術后化療、術后靶向治療差異具有統計學意義（P＜0.05），胸膜結節活檢組患者中，有胸腔積液者、原發腫瘤直徑≥3 cm者、化療情況未知者、未接受靶向治療或靶向治療情況未知者較原發腫瘤切除組多（表1）。腫瘤切除組和胸膜結節活檢組患者3年生存率分別為42.6%和22.5%，5年生存率分別是26.2%和16.1%，MST分別為29.0個月和24.0個月，生存差異無統計學意義（P＞0.05，圖2）。

表1 胸膜結節活檢組和原發腫瘤切除組患者臨床病理特征Table 1Clinicopathologic features of pleural biopsy group and primary tumor resection group

表2 影響伴惡性胸膜結節NSCLC患者預后的單因素和多因素分析Table 2Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of NSCLC patients with pleural nodules

圖2 原發腫瘤切除組和胸膜結節活檢組患者總生存曲線Figure 2Overall survival curve of primary tumor resection group and pleural biopsy group

2.2.2 原發腫瘤切除組不同術式患者預后122例原發腫瘤切除組患者中，原發腫瘤切除伴或不伴系統性淋巴結清掃術88例，5年生存率為26.4%；原發腫瘤切除伴系統性淋巴結清掃及胸膜結節切除或電灼術34例，5年生存率為25.7%。兩組患者總生存差異無統計學意義（P=0.430）。所有患者中，接受亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）36例，5年生存率為30.6%；肺葉或全肺切除86例（肺葉切除83例，全肺切除3例），5年生存率為24.4%。兩組患者總生存差異無統計學意義（P=0.946）。

2.3 影響預后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示性別、年齡、部位、吸煙史、術前影像提示胸膜轉移、病理類型、有無合并胸腔積液對患者預后無顯著性影響，腫物直徑≤3 cm、術后化療、術后靶向治療患者有更好的預后。將以上3個因素納入多因素分析，術后靶向治療是影響NSCLC伴胸膜播散患者預后的獨立因素（表2）。進一步對有完整術后治療資料的96例患者進行生存分析，96例患者中靶向治療者45例，無靶向治療者51例，兩組患者MST分別為59.0個月和26.0個月（P=0.000），靶向治療能夠明顯提高患者總生存期（圖3）。

表2 影響伴惡性胸膜結節NSCLC患者預后的單因素和多因素分析（續表2）Table 2Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of NSCLC patients with pleural nodules

圖3 靶向治療組和無靶向治療組患者總生存曲線（96例有術后輔助治療資料患者）Figure 3Overall survival curve of targeted therapy group and no tar‐geted therapy group(96 patients with postoperative treatment data)

3 討論

按照第7版國際抗癌聯盟肺癌TNM分期標準，NSCLC伴胸膜播散為M1a期肺癌，目前國內外指南均不推薦該期患者接受手術治療［6］。然而在臨床實踐中，外科醫生經常面臨術前檢查未發現胸膜播散，或術前可疑胸膜播散但無法明確，而在術中行胸膜結節活檢或胸水細胞學檢查以除外或證實為播散的情況，本研究患者基本屬于這一情況。如術中明確為胸膜播散，外科醫生需要對是否繼續手術和術式選擇做出決定。近年有報道提示原發腫瘤切除術可改善部分NSCLC伴胸膜播散患者預后［5，7-11］。同時，隨著近些年電視胸腔鏡手術技術的普及和進步，外科手術帶給患者的創傷明顯減小，患者恢復時間也大大縮短。大部分一般情況較好患者可以耐受肺葉或亞肺葉切除。外科干預對患者預后的影響仍值得探討。

Shen等［10］在一項包含7 321例M1a期NSCLC患者的大型回顧性研究中發現，接受原發腫瘤切除術患者總生存期明顯優于單純探查術或僅轉移病灶切除術者（P＜0.001）。Iida等［11］一項包含329例NSCLC伴胸膜播散患者的研究提示，行完整腫瘤切除術后患者5年生存率達37.1%，完整腫瘤切除是良好預后因素（P=0.013）。然而本研究中，盡管原發腫瘤切除組患者3、5年生存率及MST均高于胸膜結節活檢組，但是兩組患者生存情況差異無統計學意義（P＞0.05）；同時，接受術后靶向治療者預后明顯優于未接受靶向治療者，靶向治療是患者良好預后的重要因素。這一結果提示對于NSCLC伴胸膜播散患者，近些年患者生存情況的改善更多得益于靶向藥物的出現和廣泛應用。劉佳等［12］報道胸部CT對胸膜播散的陽性檢出率為85%，因此，對于術前可疑胸膜播散或術前胸膜播散未知的患者，外科手術的價值在于除外及證實胸膜播散以明確診斷。對于術前已基本診斷為胸膜播散但無法取得病理組織的患者，外科手術在于通過微創的方式取得足夠的病理組織，為下一步基因檢測及靶向治療提供基礎。

有學者指出盡管NSCLC伴胸膜播散患者預后差，但經過嚴格篩選的患者仍可能從手術中獲益。Ren等［7］認為術中首次發現的胸膜轉移結節相較術前已知轉移者病期可能相對較早，因此接受手術治療能夠明顯改善患者預后。Ichinose等［13］研究術中發現的惡性胸膜結節平均個數為5.6（1～20）個，根據術中胸膜結節個數的多少可將惡性胸膜結節分為局限性結節（有限的、局部的結節）及彌漫性結節（大量的、播散的結節）［14］。局限性胸膜結節患者接受根治性手術治療（原發腫瘤切除+淋巴結清掃+轉移結節切除）后較單純胸膜結節活檢組能夠明顯提高5年生存率［9，15］。但本研究中，不論是術中首次發現胸膜轉移的患者，還是胸膜轉移結節較局限的患者，在接受根治性手術治療后總體生存期并無明顯提高，這一結果不支持更積極的手術治療。這可能提示，伴惡性胸膜結節患者已發生腫瘤遠處轉移，即使對高度篩選的患者行原發病灶切除治療已不能完全切除腫瘤組織，更激進的根治性腫瘤切除其減瘤效果也極其有限，第7版國際抗癌聯盟肺癌分期系統將其分期為M期，符合這一類型腫瘤的生物學特點。

綜上所述，對于術前可疑胸膜播散但難以確診的NSCLC患者，多種外科干預方式并不顯著改善患者預后，外科干預的主要目的是為了除外或證實胸膜播散以明確診斷，指導后續治療。對術中證實有胸膜播散的患者，原發腫瘤切除及淋巴結清掃應慎重，其臨床意義有待進一步探討。

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（2017‐02‐22收稿）

（2017‐04‐24修回）

（編輯：楊紅欣校對：鄭莉）

王亞龍專業方向為胸部腫瘤外科的臨床和基礎研究。

E-mail：china_wangyalong@163.com

·讀者·作者·編者·

血清重輕鏈檢測在漿細胞病中的應用

單克隆免疫球蛋白（M蛋白）是單克隆漿細胞增殖性疾病診斷、預后分析及療效評價的核心指標。血清重輕鏈（HLC）檢測，作為一種新興的M蛋白定量技術，可以特異性測定重鏈及輕鏈相關的免疫球蛋白水平。近年來，HLC檢測已被應用于多種單克隆漿細胞增殖性疾病的研究，給此類疾病的診療帶來新的檢測手段?！吨袊[瘤臨床》2016年第43卷第15期“特約綜述”欄目中，特邀中國醫學科學院北京協和醫院血液內科科室副主任李劍教授就HLC檢測在該類疾病中的應用進行綜述。

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——本刊編輯部

Prognosis of 153 non-small cell lung cancer patients with pleural dissemination after surgery

Yalong WANG1,Yage WANG2,Xiao HU3,Yonggang WANG1

Yonggang WANG;E‐mail:wyg200963@163.com
1Department of Thoracic Surgical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China.2Department of Surgical Oncology,First Affiliated Hospital of Henan University of Sci‐ence and Technology,Luoyang 471000,China;3Department of Pathology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

Objective:To evaluate the prognosis of non‐small cell lung cancer(NSCLC)patients with pleural dissemination after differ‐ent surgical interventions.Methods:We retrospectively reviewed clinical and survival data of 153 NSCLC patients with pleural dissemi‐nation who were diagnosed and treated in our hospital from May 2002 to May 2011.Results:The overall 3‐and 5‐year survival rates of all the patients are 38.5%and 24.2%,respectively,with a median survival time(MST)of 29.0 months.A total of 122 patients accept‐ed primary tumor resection whereas the remaining 31

pleural biopsy.The 5‐year survival rate of the primary tumor resection group was 26.2%with a MST of 29.0 months and 16.1%for the pleural biopsy group with a MST of 24.0 months.The survival analysis showed no significant differences in the prognosis between the primary tumor resection and pleural biopsy groups(P＞0.05).In the pri‐mary tumor resection group,different surgical interventions(with or without lymph nodes dissection,with or without metastatic nod‐ules resection,lobe,or partial lobe resection)had no effect on prognosis(P＞0.05).Conclusion:Patients with pleural dissemination had poor prognosis.Different surgical interventions showed no survival benefits for patients with NSCLC regarding pleural dissemination.The role of surgery was to rule out or confirm pleural dissemination.The definite value of surgery still needs further exploration.

,non‐small cell lung cancer,pleural dissemination,surgery,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.204

①北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科（北京市100021）；②河南科技大學附屬第一醫院腫瘤外科；③北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院病理科

王永崗wyg200963@163.com