益氣活血法治療特發性膜性腎病的Meta分析

鄭啟艷 孫魯英++金化男 周倩 +張雯 王婭輝

[摘要]特發性膜性腎?。↖MN）的發病率越來越高，中醫藥治療INM的臨床研究也日益增多。該研究客觀評價益氣活血法治療IMN的有效性和安全性。計算機檢索了PubMed，EMbase，the Cochrane Library，中國生物醫學文獻數據庫（CBM），中國知網（CNKI），萬方（Wanfang），維普（VIP）數據庫。2名研究者單獨篩選文獻、提取資料，并用軟件RevMan 53作Meta分析，用軟件GRADEprofiler 36按照GRADE系統對Meta分析的結局指標進行證據分級。最終納入11個研究，共725例IMN患者。Meta分析結果顯示：運用益氣活血法治療IMN，降低患者的24 h UTP[RR=-123，95% CI=（-194，-053），P=0000 6]，TC[RR=-039，95% CI=（-057，-020），P<0000 1]、TG[RR=-049，95% CI=（-082，-015），P=0004]及升高ALB[RR=356，95% CI=（164，547），P=0000 3]的效果顯著優于對照組，且安全性[RR=023，95% CI=（010，052），P=0000 4]更高。但在改善Scr[RR=-325，95% CI=（-935，284），P=030]和BUN[RR=-081，95% CI=（-229，066），P=028]方面無顯著性差異。并統計臨床使用頻次居前6位的中藥，依次是黃芪、當歸、川芎、黨參、白術、丹參。目前證據提示臨床中治療IMN時，當注重中醫之益氣活血法的應用，同時重視黃芪、當歸、川芎等中藥的合理使用；由于主要結局指標24 h UTP的GRADE證據等級為極低質量，尚缺乏高質量證據證實益氣活血法的臨床療效，仍需要更多設計嚴瑾、大樣本的多中心隨機對照試驗進一步加以驗證。

[關鍵詞]特發性膜性腎??； 益氣活血法； 隨機對照試驗； Meta分析

Metaanalysis of Yiqi Huoxue method in treating idiopathic

membranous nephropathy

ZHENG Qiyan1， SUN Luying2*， JIN Huanan2， ZHOU Qian1， ZHANG Wen1， WANG Yahui1

（1. First School of Clinical Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China；

2. Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China）

[Abstract]The incidence of idiopathic membranous nephropathy （IMN） is increasing year by year， and the clinical research on Chinese medicine treatment of INM is also growing This study aims to evaluate the efficiency and safety of Yiqi Huoxue method for IMN Data sources used were from PubMed， EMbase， the Cochrane Library， CBM， CNKI， Wanfang and VIP database Two researchers independently screened the literature and extracted data RevMan 53 software was used for Meta analysis， and the evidences were graded for the outcomes according to GRADE system by using GRADEprofiler 36 Eventually， eleven trials （725 participants） were included in the Metaanalyses There was statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in 24 h UTP [RR=-123， 95%CI=（-194，-053）， P=0000 6] or when combining all trials in ALB [RR=356， 95%CI=（164， 547）， P=0000 3] Meanwhile， there was statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in TC [RR=-039， 95%CI=（-057， -020）， P<0000 1] or when combining all trials in TG [RR=-049， 95%CI=（-082， -015）， P=0004] However， there was no statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in Scr [RR=-325， 95%CI=（-935， 284）， P=030] or when combining all trials in BUN [RR=-081，95%CI=（-229， 066）， P=028] In the statistics， the most frequently used Chinese medicines in clinical application were Astragali Radix， Angelicae Sinensis Radix， Chuanxiong Rhizoma， Codonopsis Radix， Atractylodis Macrocephalae Rhizome and Salvia Miltiorrhiza The present evidences suggested that Yiqi Huoxue method should be thought highly of in the treatment of IMN， and at the same time， the rational use of traditional Chinese medicine， such as Astragali Radix， Angelicae Sinensis Radix， Chuanxiong Rhizoma also should be paid attention to However， due to the GRADE evidence grading of the primary outcome measure of 24 h UTP had very low quality， this review can not provide highquality evidence to prove the clinical efficacy of this method More welldesigned and largescale multicenter randomized controlled trials should be conducted in the future for verification.endprint

[Key words]idiopathic membranous nephropathy； Yiqi Huoxue method； randomized controlled trial； Metaanalysis

特發性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）為成人原發性腎病綜合征最常見的原因[1]，其病理特點是腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫性增厚[2]。在我國，IMN的發病率約占所有腎小球疾病的10%，且正逐年上升[3]。由于該病約有20%～33%的自發緩解率，也有30%～40%左右的患者最終發展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）[4]，使得IMN的治療在臨床上仍存在諸多爭議。西醫目前主張激素聯合免疫抑制劑治療，對于延緩腎功能惡化有較確切的療效，但隨之高發的不良反應（如震顫、高血壓、感染等）給維持治療帶來阻礙[5]。中醫學中無明確“膜性腎病”的病名，根據該病患者臨床常見乏力、水腫、泡沫尿等表現，將其歸屬于“水腫”、“虛勞”、“尿濁”等范疇。近年來，運用益氣活血法治療IMN的臨床研究較多，但療效不一，且缺乏與之相關的系統評價，因此本研究采用Cochrane系統評價的方法對益氣活血法治療IMN的療效及安全性進行客觀評估，以期為臨床應用提供循證醫學依據。

1資料與方法

11資料來源

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI），萬方全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP），中國生物醫學文獻數據庫（CBM），PubMed，the Cochrane Library，EMbase，手工補充檢索北京中醫藥大學圖書館關于膜性腎病的重要會議集和過刊資料，所有檢索均截止至2017年2月。中文檢索詞包括：特發性膜性腎病、益氣、活血、中醫藥、臨床研究、臨床觀察、隨機對照試驗；英文檢索詞包括："membranous nephropathy"，"membranous glomerulonephritis"，"traditional Chinese medicine"，"supplementing Qi"，"activating blood circulation"，"Yiqi Huoxue"，"randomized controlled trials"，"clinical trials"。

12納入標準

研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled train，RCT）；研究對象為符合公認的IMN的臨床診斷或病理診斷標準[6]；干預措施為采用口服益氣活血中藥湯劑（劑量、用法及療程不限）為主，單用或聯合西藥治療；對照方式為基礎治療和（或）其他非中藥湯劑治療；結局指標為24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、血白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血清總膽固醇（TC）、血清甘油三酯（TG）；組間均衡性好，性別、年齡、病程、基本病情（如治療前的24 h UTP，Alb，Scr，BUN，TC，TG），均具有可比性。

13排除標準

觀察對象不符合診斷標準或無診斷標準；未嚴格設置對照組，或試驗設計不嚴謹；干預措施中所用中藥湯劑的組成不明或同時使用多種中藥（如聯合使用中成藥）者；結局指標數據不全或無法獲得全文的文獻；重復發表的文獻，取最近發表的研究。

14資料提取

根據研究內容編制資料提取表，由2名研究者獨立提取資料，交叉核對，意見有分歧時，第3人參與共同討論解決。資料提取內容：文獻的基本特征，包括文題、作者、發表年份、出處、隨機方式等；觀察對象的基本特征、治療干預措施及療程、中醫治法、結局指標、不良反應。

15偏移風險評價

參考Cochrane系統評價員手冊51中對RCT的偏倚風險評價工具[7]評估納入文獻的偏移風險，由2名評價員獨立地對以下每一個條目作出"high"、"low"、"unclear"的評價：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對研究者和受試者盲法實施；④對結局指標評價盲法實施；⑤結果數據完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏移來源。

16數據分析

用軟件RevMan 53對數據進行合并分析。主要結局指標為24 h UTP，Alb，次要結局指標為Scr，BUN，TC，TG，用相對危險度（risk ratio，RR）對結局指標進行合并，并計算95%的可信區間（95% confidence interval，95%CI）。用I2判斷納入研究的異質性，顯著性水準設定為005，即P<005時表示不同療法的治療效果差異具有統計學意義。I2在0～40%，30%～60%，50%～90%，75%～100%分別表示異質性為可能不重要、中度、實質性、高度[8]。當P≥010，I2<50%時，采用固定效應（fixed effect model）模型分析，反之，則選用隨機效應模型（random effect model）進行分析。當合并某個結局指標的文獻超過10個研究時，運用漏斗圖分析發表偏移。

17證據質量評價

用軟件GRADEprofiler 36按照GRADE（grades of recommendation，assessment，development and evaluation）系統[9]將Meta分析每個結局指標的質量評為高、中、低、極低4個級別，以顯示證據指導的力度。GRADE證據質量分級如下：①高質量：進一步研究也不可能改變該療效評估結果的可信度；②中等質量：進一步研究很可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果；③低質量：進一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度，且該評估結果很可能改變；④極低質量：任何療效評估結果都很不確定。endprint

2結果

21文獻篩選流程

共檢索到429篇文獻。將各數據庫檢索到的文獻題目導入NoteExpress 30軟件，通過該軟件查重，排除132篇文獻；進一步閱讀標題和摘要排除與本研究無關文獻228篇；再下載并仔細閱讀全文，排除56篇文獻，最終納入RCT共11篇。文獻篩選流程圖及結果見圖1。

22納入文獻特征

共納入的11篇RCTs中，中文文獻10篇[1019]，英文文獻1篇[20]，共725例IMN患者。文獻發表時間從2004—2017年；4篇文獻有脫落及退出[10，1617，20]，其余試驗未提及失訪或退出。所有研究均提及各組在性別、年齡、病程、治療前病情等基線資料方面均衡，差異無統計學意義，見表1～3。

23納入研究偏移風險

納入的11篇RCTs都使用隨機化原則，其中利用SAS軟件的文獻有1篇[20]，采用隨機數字表的文獻有5篇[10，1314，16，18]，其余文獻僅提及隨機；采用分配隱藏的文獻有1篇[17]；所有文獻均未對研究者和受試者及數據分析者采用盲法；有1篇文獻基線資料和結局指標數據不詳細[10]；有1篇病例選擇全為分期較嚴重的患者而存在選擇性報告偏移[13]，見圖2。

24對蛋白的影響

24124 h尿蛋白定量（24 h UTP）11項試驗比較了益氣活血法治療IMN對24 h UTP的影響[1020]，治療組364例，對照組361例?？傮w合并后的異質性為I2=96%，P<0000 01，表明總體納入研究具有高度異質性，故采用隨機效應模型進行合并分析。統計結果顯示，治療組降低24 h UTP的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-123，95%CI（-194，-053），Z=342（P=0000 6<005）]，見圖3。

242血漿白蛋白（ALB）11項研究比較了益氣活血法治療IMN對ALB的影響[1020]，治療組364例，對照組361例?？傮w合并后的異質性為I2=90%，P<0000 01，表明總體納入研究具有高度異質性，故采用隨機效應模型進行合并分析。統計結果顯示，治療組升高ALB的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義[WMD=356，95%CI（164，547），Z=364（P=0000 3<005）]，見圖4。

25對血脂的影響

251血清總膽固醇（TC）5項研究比較了益氣活血法治療IMN對TC的影響[10，12，15，1819]，治療組146例，對照組138例?？傮w合并后的異質性為I2=0%，P=077>005，表明總體納入研究之間的異質性不重要，故采用固定效應模型進行合并分析。統計結果顯示，治療組降低TC的療效優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-039，95%CI（-057，-020），Z=414（P<0000 1）]，見圖5。

252血清甘油三酯（TG）6項研究比較了益氣活血法治療IMN對TG的影響[1012，15，1819]，治療組174例，對照組168例?？傮w合并后的異質性為I2=57%，P=004<005，表明總體納入研究具有中度異質性，故采用隨機效應模型進行合并分析。統計結果顯示，治療組降低TG的療效優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-049，95%CI（-082，-015），Z=284（P=0004<005）]，見圖6。

26對腎功能的影響

261血肌酐（Scr）9項研究比較了益氣活血法治療IMN對Scr的影響[1015，1719]，治療組267例，對照組260例?？傮w合并后的異質性為I2=84%，P<0000 01，表明總體納入研究具有實質異質性，故采用隨機效應模型進行合并分析。統計結果顯示，治療組降低Scr的療效與對照組相當，差異無統計學意義[WMD=-325，95%CI（-935，284），Z=105（P=030>005）]，見圖7。

262尿素氮（BUN）6項研究比較了益氣活血法治療IMN對BUN的影響[1114，17，19]，治療組198例，對照組187例?？傮w合并后的異質性為I2=96%，P<0000 01，表明總體納入研究具有高度異質性，故采用隨機效應模型進行合并分析。統計結果顯示，治療組降低BUN的療效與對照組相當，差異無統計學意義[WMD=-081，95%CI（-229， 066），Z=108（P=028>005）]，見圖8。

27安全性

4篇文獻報道有不良反應出現[1618，20]。治療組在治療過程中共有11例出現不良反應：3例出現咳嗽，2例出現感染，2例出現消化道不良反應，1例出現痤瘡，1例出現白細胞減少，1例出現失眠，1例出現肺栓塞。對照組在治療過程中共有33例出現不良反應：5例出現咳嗽，4例出現肝損傷，9例出現感染，5例出現消化道不良反應，2例出現痤瘡，2例出現白細胞減少，4例出現失眠，1例出現肺栓塞，1例出現間質肺炎。數據經Meta分析后，結果顯示，治療組的不良反應明顯低于對照組，差異具有統計學意義[WMD=023，95%CI（010，052），Z=355（P=0000 4<005）]，見圖9。

28發表性偏移

本研究用漏斗圖來檢測發表偏移，以結局指標24 h UTP按照是否符合STRICTA聲明進行檢測，共11個研究，結果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發表性偏移，見圖10。

29GRADE證據分級

從偏移風險、不一致性、間接性、精確性、發表性偏移5個方面主要結局指標24 h UTP進行GRADE證據分級。11項研究有10項隨機方法正確，均未為使用分配隱藏和盲法，24 h UTP為客觀指標，盲法使用與否對24 h UTP幾乎無影響，故偏移風險降一級；可信區間與效應量的比值在大于50%，endprint

可信區間較寬，精確性差，故精確性降一級；11項研究的異質性檢測I2為96%，P<005，合并研究后存在異質性，且合并后漏斗圖不對稱，故發表偏移降二級；經綜合分析，形成證據體發現24 h UTP的證據分級均為低質量。

3討論

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[21]和PRISMA （Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses）聲明[22]完成系統評價。本研究的Meta分析結果顯示：以益氣活血法為主治療IMN和對照組比較能顯著降低患者的24 h UTP，TC，TG，同時明顯升高患者的ALB，合并后差異具有統計學意義（Z24 h UTP=342，P24 h UTP=0000 6<005；ZTC=414，PTC<0000 1；ZTG=284，PTG=0004<005；ZALB=364，PALB=0000 3<005）；但對于改善患者的Scr，BUN，兩者無顯著性差異（ZScr=105，PScr=030>005；ZBUN=108，PBUN=028>005）。在治療的安全性方面，治療組的不良反應發生情況明顯低于對照組（ZScr=355，PScr=0000 4<005）。以上結果說明以益氣活血法為主治療IMN在降低患者24 h UTP，TC，TG，升高ALB及安全性方面顯著優于單純的西醫基礎治療或目前推薦的激素+免疫抑制劑治療。同時，治療組在降低Scr，BUN即改善腎功能方面與對照組相比無顯著差異，可能與本研究中腎功能嚴重受損的病例數偏少、觀察時間較短有關，另一方面，導致IMN患者腎功能進展的因素較為復雜，蛋白尿不是唯一因素，對于該結果，還需要高質量的相關臨床試驗證實。

據本研究數據統計，臨床常用的益氣活血中藥有黃芪（100%）、當歸（818%）、川芎（727%）、黨參（455%）、白術（455%）、丹參（455%）。黃芪甘溫補氣，升提固攝，促氣旺則血行，瘀去絡自通，尚有利水消腫的作用；當歸活血養血，祛瘀而不傷血；川芎活血行氣，為“血中氣藥”；丹參活血祛瘀，又有“補新血”之功；黨參、白術均能健脾益氣，白術亦有燥濕利水之效[23]。這些中藥不僅從傳統中醫學的角度被證實對IMN的治療有較為可觀的效果，現代藥理學對這些中藥的研究也日益增多。其中，黃芪、黨參具有雙向免疫調節作用，對腎小球基底膜的電荷屏障和機械屏障均有保護作用，是減少腎性蛋白尿、降低腎小球內壓的常用中藥[24]，黃芪還能降低血脂及血小板黏附率、減少血栓形成，能改善IMN患者的高凝狀態[2526]。當歸具有改善毛細血管通透性，增加血流量，改善腎微循環等作用，且有助于免疫復合物的清除和病變組織的修復[27]。白術能明顯提高機體免疫功能[28]；其精提取物還能有效調節高脂大鼠血脂紊亂[29]。川芎經現代藥理研究表明其有效成分主要是川芎嗪，可抑制血小板激活與聚集，提高紅細胞及血小板表面電荷，降低血液黏度，抗血栓形成[30]，亦能直接清除自由基，從而起到減輕免疫復合物的沉積、減少尿蛋白的作用[31]。丹參可抑制腎臟成纖維細胞增殖，減輕腎臟病變[32]；并具有抗血小板聚集、抑制血栓形成的功能[33]。因此，在以益氣活血為基本治療大法時，當重視以上中藥的靈活應用，雖然上述中藥的藥理及作用機制還有待更加深入、全面的研究，但根據其臨床療效及目前研究結果，這些中藥值得臨床選擇性應用并進一步拓展。

IMN屬難治性腎病綜合征，主要臨床表現為乏力、水腫，其病因病機主要為氣虛、血瘀[34]，氣虛無力化水致水液停聚而成水腫，無力推動血行致血行不暢則有血瘀；氣虛固攝失常，無權統血，離經之血亦化為瘀血；瘀血也為水腫形成之因，正如《金匱要略》云“血不利則為水”。反之，瘀血不去亦會導致氣機失調，兩者相互影響，并致使其他病理產物的生成[35]。另一方面，IMN患者的理化檢查主要提示大量蛋白尿、高血脂和高凝狀態[36]。中醫學認為蛋白屬于人體精微物質，精微外泄即蛋白尿的產生主要歸咎于氣虛固攝無權致精微外泄，及血瘀致血中精微物質不循常道而溢于脈外；高血脂和高凝狀態使得該病較為突出的合并癥是血栓、栓塞，常見于腎靜脈血栓等，發生率為10%～60%[37]，此與中醫“久病必瘀”、“氣虛致瘀”之理論相吻合。此外，王琳等[38]結合IMN的西醫發病機制，認為免疫復合物在上皮下沉積、基底膜增厚等病理變化當歸于中醫微觀辨證之“瘀血”證。綜上所述，IMN的病機從多方面來看均以氣虛血瘀為根本，則其治療當以益氣活血為主，求其本源，佐以利濕等辨證對癥治療。

本研究以中醫、中藥理論為依據，采用Meta分析的方法進一步證實以益氣活血法為主治療IMN，在降低蛋白尿、改善患者高血脂狀態等方面具有明顯優勢；在安全性上，治療組可明顯減少不良反應的發生，其原因在于益氣活血中藥能扶助正氣，補益疏通全身氣血，加強人體抵抗力，從而降低了感染、白細胞減少等副作用的出現。故在臨床運用中醫藥治療IMN時應注重益氣活血法的合理應用。

本次Meta分析仍存在一些不足，主要為納入的文獻質量偏低，所納入的11篇文獻對研究設計方法、隨機方法及隨機方案的隱藏等缺乏詳細的描述，存在實施偏倚和測量偏倚的可能；文中Meta分析漏斗圖顯示，本研究所選文獻存在發表性偏倚，可能為納入研究文獻較少所致；由于IMN存在一定的自發緩解率，使得最終的治療效果有較實際情況擴大的可能；因此，該研究結論的證據強度有待提高，若想得出更具有說服力的結論，還需要進一步開展設計科學合理的多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，并對研究病例進行長期隨訪。

4結論

益氣活血法為主治療IMN在降低患者24 h UTP，TC，TG，升高ALB方面，和單純西藥治療相比療效更加顯著，且降低了不良反應的發生，安全性更高；本研究提示，在IMN的中醫藥治療中，當注重益氣活血法的使用，特別是黃芪、當歸、川芎等中藥的合理運用。endprint

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[責任編輯張燕]endprint