Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者新輔助放化療后全直腸系膜切除的手術時機選擇及其對外周血循環腫瘤細胞的影響

楊文斌，李龍，楊恒

江油市九〇三醫院普外科，四川江油621700

直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，約有3/4的直腸癌屬于中低位類型，其發病率和病死率逐年增長，多數患者臨床確診時已處于中晚期，臨床常采用外科根治術治療，但術后不僅并發癥多且嚴重影響患者的預后和生活質量[1]。隨著醫學水平的迅猛進展，近年來術前同步放化療聯合全直腸系膜切除術已成為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者的標準治療方法。術前輔助放化療可使手術時腫瘤細胞增殖能力維持最低水平，降低術中腫瘤細胞醫源性播散的發生率[2]。對于大部分Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，推薦新輔助放化療，有助于直腸癌患者更加有效地進行手術切除治療[3]。目前臨床多在新輔助放化療后6周內行直腸癌切除術治療，認為該方案不僅可提高療效，而且有利于患者從放化療不良反應中部分恢復；但有學者認為，將手術時間延遲，直腸癌患者的病理緩解率可能會更高[4]。為進一步明確Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者新輔助化療后全直腸系膜切除術的時機選擇及對外周血循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）的影響，本研究分析了新輔助化療后6周內行全直腸系膜切除術和新輔助化療后6～8周行全直腸系膜切除術患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2014年1月于江油市九〇三醫院接受治療的直腸癌患者的臨床資料。納入標準：①病理檢查確診為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌；②初診患者，無放化療史；③肛門指診或腸鏡測量腫瘤下緣距肛緣＜10 cm；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評級[5]≤2級；⑤血常規、肝腎功能和電解質等檢查均無明顯異常；⑥臨床資料與隨訪資料完整。排除標準：①妊娠期和哺乳期婦女；②直腸癌為第二原發惡性腫瘤或合并其他腫瘤；③行R1/R2腫瘤不完整切除或術后行輔助化療；④有遠處轉移；⑤有嚴重的精神疾病。根據納入和排除標準，共納入82例Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者。根據手術時機選擇（依據醫師建議和患者自愿原則）不同，分為常規組（新輔助化療后6周內行全直腸系膜切除術）42例和延期組（新輔助化療后6～8周行全直腸系膜切除術）40例。常規組42例患者中，男22例，女20例；年齡為45～72歲，平均年齡為（56.57±4.21）歲；腫瘤下緣距肛緣的平均距離為（3.89±1.02）cm；TNM分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期22例；分化程度：高分化6例，中分化26例，低分化10例。延期組40例患者中，男21例，女19例；年齡為45～73歲，平均年齡為（57.02±4.19）歲；腫瘤下緣距肛緣的平均距離為（3.91±1.03）cm；TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期21例；分化程度：高分化5例，中25例，低分化10例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤下緣距肛緣的平均距離、TNM分期、分化程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者術前均接受新輔助放化療。術前放療：采用23EX或600CD直線加速器，分5～7野，每次劑量為2 Gy，每天1次，每周5次，共25次，總劑量為50 Gy。術前化療：第1～14天，卡培他濱1000 mg/m2，口服，每天2次；第1天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復1次，共2次。手術治療：常規組患者于新輔助化療后6周內接受全直腸系膜切除術治療，延期組患者于新輔助化療后6～8周接受全直腸系膜切除術治療。全直腸系膜切除術的步驟參照師陽等[6]的研究。

1.3 觀察指標及檢測方法

比較兩組患者手術相關指標情況（手術時間、術中出血量、術后住院時間）、化療前后（化療前和化療后1、6、8周）外周血CTC測量值變化、術后30天內死亡情況、術后3個月不良反應的發生情況、術后1年病理完全緩解情況及術后3年生存情況。采用密度梯度離心法對患者外周血CTC進行富集，于放化療前和化療后1、6、8周采集患者4 ml靜脈血，置于含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）的抗凝管內，上下顛倒7次，使抗凝劑與血液充分混勻，4～8℃暫存，24 h內檢測。采用CTC檢測和分析系統對樣本進行檢測，原理為免疫磁珠負向篩選法富集CTC和配體靶向聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）法檢測CTC及定量。采用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和直腸鏡超聲檢查確定臨床病理緩解情況。病理完全緩解：病灶消失，術后病理檢測未見腫瘤細胞。通過電話及門診形式進行隨訪，隨訪時間為3年。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或連續矯正χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；重復測量資料采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術相關指標情況比較

兩組患者的手術時間、術中出血量、術后住院時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的手術相關指標情況比較（± s）

表1 兩組患者的手術相關指標情況比較（± s）

組別常規組（n=4 2）延期組（n=4 0）t值P值1 4 8.3 1±3 7.9 0 1 5 2.2 1±3 8.1 9 0.4 6 4 0.6 4 4 1 8 0.0 1±7 3.2 8 1 9 2.5 0±7 3.8 9 0.7 6 8 0.4 4 5 1 6.5 9±8.2 8 1 7.4 9±8.3 9 0.4 8 9 0.6 2 6手術時間（m i n）術中出血量（m l）術后住院時間（d）

2.2 化療前后CTC測量值比較

兩組患者化療前外周血CTC測量值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。常規組患者與延期組患者組內不同時間點的CTC測量值比較，差異均有統計學意義（F=135.829、172.452，P＜0.01）；常規組患者與延期組患者化療后1、6、8周的CTC測量值均小于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。延期組患者化療后1、6、8周外周血CTC測量值均明顯小于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者化療前后外周血CTC測量值比較（CU，± s）

表2 兩組患者化療前后外周血CTC測量值比較（CU，± s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別常規組（n=4 2）延期組（n=4 0）t值P值3 3.5 4±9.2 6 3 3.5 2±9.2 8 0.0 1 0 0.9 9 2 2 8.8 2±5.7 8*2 0.8 2±5.8 8*6.2 1 2 0.0 0 0 1 6.3 4±4.3 6*1 1.3 4±4.3 6*5.1 9 1 0.0 0 0 1 5.3 2±4.3 0*1 1.3 2±4.2 8*4.2 2 0 0.0 0 0化療前化療后1周化療后6周化療后8周

2.3 術后病死率、不良反應發生率、病理完全緩解率比較

常規組患者與延期組患者術后30天內的病死率分別為4.8%（2/42）、7.5%（3/40），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。采用連續矯正χ2檢驗比較兩組患者術后3個月吻合口瘺、肺部感染、切口感染、腸梗阻的發生率，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。延期組患者術后1年病理完全緩解率為 52.50%（21/40），高于常規組的 30.95%（13/42），差異有統計學意義（χ2=3.919，P＜0.05）。

表3 兩組患者術后不良反應的發生情況[ n（%）]

2.4 3年生存情況比較

術后3年隨訪期間，兩組患者均得到有效隨訪，失訪率為0。常規組患者和延期組患者術后3年局部復發率和無進展生存時間分別為9.5%（4/42）、（19.24±4.01）個月和 12.5%（5/40）、（20.25±3.99）個月，兩組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。常規組患者術后3年總生存率為85.7%（36/42），高于延期組的65.0%（26/40），差異有統計學意義（χ2=4.767，P＜0.05）。

3 討論

隨著多學科綜合治療模式在直腸癌治療中的普及應用，直腸癌患者的治療方案已明顯優化。美國國家綜合癌癥網絡直腸癌臨床實踐指南[7]推薦，Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者接受外科手術治療前應同步放化療。目前，新輔助放化療和全直腸系膜切除術是Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者的有效治療方案，新輔助放化療后直腸癌患者全直腸系膜切除術的手術時機選取逐漸成為廣大研究者關注的重點[8]?，F階段臨床工作中，新輔助放化療后全直腸系膜切除術的手術時機選取主要依賴于臨床醫師的觀念及臨床經驗，臨床醫師在為直腸癌患者實施治療時，手術時間與放化療的間隔并不是其首要目標。早期研究報告選擇將手術時間定在新輔助放化療后4～6周，并提出這樣不僅可使腫瘤緩解率維持在50%左右，而且可有效提高腫瘤切除率[9]；而有文獻報告則指出，與2周間隔時間比較，新輔助放化療后6～8周實施外科手術治療，不僅可有效降低患者的腫瘤分期，而且可明顯提高病理緩解率[10]。

本研究結果顯示，兩組患者的手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后30天內病死率、術后3個月不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。這表明Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者新輔助放化療后6～8周接受全直腸系膜切除術與常規治療方案的手術相關指標和近期術后病死率、不良反應發生率比較，無明顯差異，這與湯婉芬等[11]學者的研究結果相符。由于外周血CTC對化療藥物比較敏感，早期外周血CTC被化藥物誘導凋亡，增殖細胞核抗原表達減少，隨增殖期腫瘤細胞一起凋亡[12]。本研究結果顯示，延期組患者化療后1、6、8周外周血CTC測量值均明顯小于常規組（P＜0.01），初步提示新輔助放化療后6～8周接受全直腸系膜切除術對Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者外周血CTC增殖的抑制效果好于常規組[13]。本研究結果顯示，延期組患者術后1年病理完全緩解率高于常規組（P＜0.05），但兩組患者術后3年的局部復發率和無進展生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。這與既往一項研究報告指出隨著直腸癌患者放療后6周內、6～8周、8周以上手術間隔時間的延長，病理完全緩解率也隨之升高的結論相符[14]。國外學者的一項研究報告顯示，延期手術組患者術后5年的總生存期明顯長于常規方案組[15]，初步證實了與常規治療方案比較，Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者在新輔助放化療后6～8周接受全直腸系膜切除術可明顯提高病理完全緩解率且不增加局部復發率，臨床積極作用明確[16]。

綜上所述，新輔助放化療后6～8周行全直腸系膜切除術，可作為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者的有效治療方案，值得臨床推廣應用。