高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療治療晚期卵巢癌的安全性和有效性分析

張彩霞，楊有蓮

內蒙古醫科大學附屬醫院婦產科，呼和浩特 010059

卵巢癌是一種常見的女性生殖系統惡性腫瘤，具有發病率高、預后差的特點。卵巢癌早期癥狀不明顯，多數患者確診時往往已為晚期，嚴重威脅著女性的生活質量和生命安全。晚期卵巢癌的治療原則是最大限度地進行腫瘤減滅術，并聯合術后化療，以延長患者的生存時間。相關研究表明，高精度持續循環腹腔熱灌注化療對防止晚期卵巢癌的轉移、復發具有重要作用[1-3]。為探討高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療的安全性和有效性，本研究對96例晚期卵巢癌患者的病歷資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2月至2015年4月內蒙古醫科大學附屬醫院收治的晚期卵巢癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理學或細胞學檢查確診為卵巢癌；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，生存時間大于3個月；③初次治療，無放療、化療或其他藥物治療史；④未發生腫瘤遠處轉移。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②病歷資料不完整。根據納入和排除標準，本研究共納入晚期卵巢癌患者96例。根據化療方式的不同將患者分為觀察組和對照組，每組48例。其中觀察組患者的年齡為37～62歲，平均（54.2±3.6）歲；病理類型：黏液性腺癌16例，透明細胞癌5例，漿液性腺癌22例，子宮內膜樣癌5例；臨床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期15例。對照組患者的年齡為35～63歲，平均（53.6±3.9）歲；病理類型：黏液性腺癌13例，透明細胞癌7例，漿液性腺癌21例，子宮內膜樣癌7例；臨床分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期12例。兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組行常規靜脈化療，具體方法：行卵巢癌減滅術1周后，采用紫杉醇聯合卡鉑（TP）化療方案治療。第1天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；第1天，卡鉑AUC 5，靜脈滴注，21天為1個化療周期。觀察組行高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療，具體方法：于卵巢癌減滅術后第1、3、5天聯合高精度持續循環腹腔熱灌注化療；第1天，順鉑90 mg共同灌注，第3、5天，順鉑60 mg共同灌注，第5天灌注后，于腹腔內注入順鉑60 mg，夾閉灌注管，24 h后放開。灌注量：恒溫生理鹽水4000 ml；灌注時間：1 h；灌注速率：500 ml/min；運行溫度：43.0℃。高精度持續循環腹腔熱灌注化療結束后7天進行靜脈化療，化療方案同對照組。兩組患者治療前均給予抗過敏治療，治療期間根據患者的具體情況進行對癥治療。治療6個周期后，分別對兩組患者的近期療效、不良反應發生情況及生存情況進行評價。

1.3 觀察指標及評價標準

經影像學檢查后，參考實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[4]評估近期療效：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，全部病理淋巴結短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR），腫瘤明顯縮小，病灶長徑較治療前減少≥30%；疾病進展（PD）：病灶長徑較治療前增大≥20%或出現新發病灶；疾病穩定（SD）：病灶長徑較治療前縮小未達PR或增加未達PD。緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。不良反應參照美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）3.0版不良事件評定標準[5]進行評估。采用電話、隨診、走訪等方式對患者進行隨訪，隨訪自化療結束后開始至化療結束后3年。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.2統計軟件進行數據分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量的比較采用Wilcoxon秩和檢驗[6]；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的近期療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.285，P=0.022）。觀察組患者的緩解率為45.8%（22/48），高于對照組的29.2%（14/48），但差異無統計學意義（χ2=2.84，P=0.09）；觀察組患者的疾病控制率為77.1%（37/48），高于對照組的56.2%（27/48），差異有統計學意義（χ2=4.69，P=0.03）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者均無危及生命的不良反應發生，其中出現不良反應的患者在進行相關對癥治療后狀況均得到改善，無因不良反應而停止用藥的患者。觀察組患者胃腸道反應的發生率最高，為54.2%，其次為骨髓抑制（39.6%）；對照組患者骨髓抑制的發生率最高，為41.7%，其次為胃腸道反應（37.5%）。觀察組患者胃腸道反應、心臟不良反應、周圍神經不良反應、腎功能不全的發生率均高于對照組，肝功能不全、骨髓抑制的發生率均低于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 遠期生存情況的比較

截至隨訪結束，對所有患者進行了6～36個月的隨訪，中位隨訪時間為30個月，兩組患者均無失訪。觀察組患者的隨訪時間為7～36個月，中位生存時間為34個月（95%CI：32.49～35.51），隨訪期間死亡30例，3年生存率為37.5%（18/48）；對照組患者的隨訪時間為6～36個月，中位生存時間為25個月（95%CI：19.36～30.64），隨訪期間死亡36例，3年生存率為25.0%（12/48）。觀察組患者的生存情況優于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.37，P=0.04）。（圖1）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

圖1 觀察組（ n=48）和對照組（ n=48）患者的總生存曲線

3 討論

卵巢癌發病較為隱匿，其發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，對患者的生活質量造成嚴重不良影響。卵巢癌的惡性程度較高，腫瘤細胞主要以局部浸潤和種植播散的方式進行轉移，極易發生腹腔、盆腔內廣泛性轉移，同時常伴惡性腹腔積液的發生[7]。目前，臨床治療卵巢癌主要采用卵巢癌減滅術聯合術后紫杉醇、鉑類一線化療方案，但治療后患者的5年生存率仍不高。隨著臨床研究的不斷深入，高精度持續循環腹腔熱灌注化療為卵巢癌的治療提供了新的方式。高精度持續循環腹腔熱灌注化療主要是用灌注液持續沖洗腹腔，利用高溫殺傷腫瘤細胞，以及通過高溫與化療藥物的協同作用，促使腫瘤細胞快速凋亡，以降低腫瘤的轉移率和復發率[8-10]。

高精度持續循環腹腔熱灌注化療抗腫瘤的原理有以下幾個方面：①高溫作用，相關研究表明，腫瘤細胞的熱敏感度是正常組織細胞的2倍；熱療50～60 min，42℃時腫瘤細胞開始變性、凋亡，43℃便可以使腫瘤細胞凝固、壞死；而正常組織細胞可以耐受45～47℃[11-13]。還有研究發現，當循環液的溫度高于42.5℃時，溫度每增高1℃，殺傷細胞的能力可提升2倍[14-15]。本研究選取43℃循環液進行治療，在治療時，適當延長治療時間，可以加重腫瘤細胞的損傷，抑制腫瘤細胞的增殖。②熱療與化療協同作用，紫杉醇主要通過促進微管裝配和抑制微管解聚，抑制細胞的有絲分裂，進而誘導腫瘤細胞凋亡。鉑類與DNA堿基結合，干擾DNA的轉錄和復制，從而影響腫瘤細胞增殖[16]，鉑類與高溫聯合作用時，可以提高對腫瘤細胞的殺傷能力，大大提高治療效果。③沖洗液的機械灌注作用，持續、大量、高濃度的腹腔灌注能夠增加化療藥物與腹腔內臟器及腹膜的直接接觸面積，有效殺傷腹腔內腫瘤細胞；同時通過機械沖洗作用，可直接沖刷掉腹腔內游離的腫瘤細胞，有效防止腫瘤細胞腹腔內轉移。

本研究結果顯示，觀察組患者的近期療效優于對照組，疾病控制率高于對照組（P＜0.05），表明高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療較常規靜脈化療的近期療效好，這主要是由于高精度持續循環腹腔熱灌注化療可以直接殺傷腹腔內的腫瘤細胞，尤其是對于伴有腹腔積液的患者，而常規靜脈化療對腹腔內腫瘤細胞的殺傷作用有限。本研究結果還顯示，兩組患者均有不良反應發生，但不良反應均在對癥治療后有所改善，無因不良反應死亡的患者。兩組患者的各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。在遠期生存方面，觀察組患者的3年生存情況優于對照組（P＜0.05）。但由于本研究分析的樣本量較少，因此結論尚存在一定的局限性，仍待進一步擴大樣本量進行探討。

綜上所述，高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療治療晚期卵巢癌較常規靜脈化療的近期療效好、3年生存率高，且未增加不良反應的發生風險，是一種安全可靠的治療方式。