尿糖敏感的尿蛋白指數用于糖尿病腎病易感性預測的相關分析

高家林,朱 玉,張 魏,魯雅群,胡永慧,曹雪華,李 勤,何俊俊,王李卓

(1.皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 a.內分泌科,b.微機中心,安徽 蕪湖 241001;2.皖南醫學院 a.活性生物大分子研究安徽省重點實驗室;b.公共衛生學院;c.生物化學與分子生物學教研室,安徽 蕪湖 241002)

糖尿病的發病呈逐年上升趨勢[1],目前我國成人糖尿病患病率約在11%,保守估計我國糖尿病人口有1.2億,已成為健康的最大威脅之一。糖尿病的危害不僅表現在血糖本身,還表現在其嚴重而多系統受累的慢性并發癥,包括腎病、眼病、足病等[2]。這其中,糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是危害最大的微血管并發癥[3],早期表現為蛋白尿,中晚期表現為腎功能減退、腎病綜合征、高血壓等慢性腎臟病表現,最后都發展為終末期腎病(end stage renal disease,ESRD),需透析等替代治療[4]。在歐美,DKD是導致ESRD的主要病因[5],在我國目前已排在第二位,但不久也將取代原發性腎小球疾病病因,成為ESRD首要病因[6]。

DKD危害巨大,其發生率在成人糖尿病中近30%[4],在糖尿病患者一生中,最終將有超過50%的患者出現DKD[6]。如何有效預防和治療是解決DKD問題的關鍵。目前,DKD防治仍是世界難題,臨床上DKD一旦發病,往往會較快進展,而早期發現及時干預能有效推遲和延緩DKD的腎臟病變進展,所以目前焦點集中在早期預測和發現。而目前有關基礎研究集中在早期生物標志物的研究[7-8],仍缺乏臨床應用價值。臨床上有無簡便有效的DKD預測方法,DKD有沒有臨床易感性,這些問題的探索將有助于我們解決DKD的早期防治問題。

長期臨床實踐中,我們發現,很多糖尿病患者在早中期DKD被檢出時(出現尿蛋白陽性),往往都會伴有尿糖陽性,尿糖和尿蛋白之間是否有某種關聯,這種關聯是否提示這部分DKD具有臨床發病易感性？此外,在很多DKD人群中,尿糖越高,尿蛋白也越高,這種尿蛋白與尿糖之間的敏感關系,我們將在此文中定義為糖腎指數(尿蛋白/尿糖比值),而糖腎指數是否對DKD的發病易感性具有預測作用？本研究將以部分住院糖尿病患者為觀察對象,探討其在某時間跨度內(至少有2次以上住院以形成研究跨度)上述糖腎指數與DKD的發病相關性,并探討其是否具有DKD發病預測價值,以期為早期DKD防治找到有效簡明的預測方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象與方法 以2016年1月～2018年12月期間于我院內分泌科就診并在該時間跨度內至少2次以上(間隔3個月以上)住院糖尿病患者,尿檢尿糖陽性者(1個“+”以上)為篩選對象,排除糖尿病診斷前已明確診斷原發性腎小球疾病或其他非糖尿病原因繼發腎小球疾病者,排除尿路感染(尿白細胞陽性,1個“+”及以上)及尿潛血(尿常規BLD陽性,1個“+”及以上)患者,收集住院第2日晨檢尿常規、血生化、病程(月)、年齡等數據,錄入Excel表,進行后續回顧性分析。尿蛋白陽性定義為±以上。

1.2 主要指標的定義 尿糖值定義:需將尿糖定性值(±～)按照半定量的線性范圍初步轉換為數值的定量模式,其對應值分別為±=0.5,+=1,=2,=4,=8。尿蛋白值：尿蛋白定性向定量的轉化基本同尿糖,“±～”分別對應0.5～4,上述如為陰性則為0。糖腎指數的定義：指基于尿糖敏感的尿蛋白發生敏感指數,為尿蛋白值與尿糖值的比值,為了去除某些情況下尿蛋白(分子)尿糖(為分母)為陰性時,其值轉化為0后引起的統計學不便,將統一按照A+0.25,B+0.25的慣例,將尿糖值、尿蛋白值統一加一固定的0.25常數后(修正值)進行統計學分析,故修正后的糖腎指數應為(A+0.25)/(B+0.25)。

1.3 糖腎指數的危險分層 根據糖腎指數的高低,按照x<0.1、0.1≤x<0.2、0.2≤x<0.5、0.5≤x<1、1≤x,5個程度范圍將糖腎指數分為低度、中度、中高度、高度、極高度共5個危險分層,便于后續分析。

1.4 分組 根據時間段內第一次住院尿蛋白是否陽性,分為尿蛋白陽性合并尿糖陽性(UP+/G+)組和尿蛋白陰性合并尿糖陽性(UP-/G+)組。

1.5 統計學方法 統計分析在SAS 9.4中完成。定量資料用均數±標準差表示,兩組間均數比較采用獨立樣本的t檢驗；定性變量用構成比或率描述,不同組間構成比或率的比較用χ2檢驗；不同糖腎指數患者后期尿蛋白發生情況分析采用趨勢χ2檢驗；利用Spearman相關分析對尿蛋白的發生相關因素進行分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例篩選情況 按條件篩選,共入選病例197人,其中時間段內第1次住院尿檢尿糖陽性尿蛋白陽性組48例,其中時間段內住院2次有27人,住院3次有14人,住院4次有5人,5次以上2人；而尿糖陽性尿蛋白陰性組共有149例,其中住院2次126例,3次18例,4次3例,5次及以上2例。

2.2 一般資料情況 結果顯示,UP+/G+組患者尿糖水平低于UP-/G+組,差異有統計學意義(P<0.05)；UP+/G+組患者尿蛋白、糖腎指數、BUN、Cr、UA、病程、收縮壓、舒張壓、體質量均高于UP-/G+組,差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者在血糖、HbA1c和年齡上差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組數據背景資料分析比較

2.3 兩組患者后期尿蛋白出現情況 在2次以上住院患者中,觀察UP+/G+組和UP-/G+組后期出現尿蛋白情況的,通過統計表明,UP+/G+組48例病人中,第2次或以上住院檢查再出現尿蛋白陽性情況的患者為34例,陽性比例為72.35%,而在UP-/G+組149例患者中,后期(以第2次或以上住院任意1次即可)出現尿蛋白陽性人數僅為19人,比例為12.75%。UP+/G+組后期尿蛋白陽性率高于UP-/G+組,差異有統計學意義(P=0.000)。見表2。

表2 兩組患者后期尿蛋白陽性出現情況比較

后期尿蛋白分組UP+/G+UP-/G+χ2P陽性341962.2780.000陰性14130

2.5 尿蛋白發生的相關因素及尿糖相關性分層分析 結果顯示,血尿酸(rs=0.290)、肌酐(rs=0.444)、病程(rs=0.223)、血壓(SBPrs=0.231；DBPrs=0.160)、體質量(rs=0.126)與尿蛋白發生呈正相關(P<0.01),尿糖在總體上雖不表現出明顯相關性(P=0.123),見表4；但進一步對尿糖的相關性按糖腎指數分層分析發現,在中度、中高度、高度分層范圍(即指數在0.1～1),尿糖與尿蛋白的發生呈高度正相關(P<0.01),而僅在低度、極高度分層時,尿糖與尿蛋白無明顯相關性(P>0.05)。見表5。

表3 不同指數程度患者組后期尿蛋白陽性發生情況

不同糖腎指數分層數值區間后期尿蛋白陽性例數后期尿蛋白陰性例數總例數陽性率/%低度分層x<0.1149310713.08中度分層0.1≤x<0.26172326.09中高度分層0.2≤x<0.514213540.00高度分層0.5≤x<11071758.82極高度分層1≤x961560.00

表4 尿蛋白發生的相關性分析

相關性指標年齡UACrBUNFPGHbA1c病程SBPDBP體質量尿糖r0.1030.2900.4440.2130.0140.0320.2230.2310.1600.126-0.072P0.2700.0000.0000.0000.7770.5270.0000.0000.0010.0090.123

表5 基于糖腎指數分層的尿蛋白與尿糖相關性分析

相關性糖腎指數分層低度中度中高度高度極高度r-0.1100.3850.3330.448-0.048P0.0890.0050.0020.0020.782

3 討論

DKD是糖尿病的主要微血管并發癥[2],嚴重威脅患者生存預后。由于治療手段的局限[6],對DKD的早期預防仍是破解DKD有效防控問題的重要手段。有沒有一種簡便有效的方法和手段,能夠實現臨床上DKD的早期有效預測,一直是課題組長期關注的焦點。在長期臨床實踐中,課題組發現多數DKD患者在早期或確診DKD的尿檢過程中,出現尿蛋白陽性的同時大部分都伴有尿糖陽性,這提示尿糖陽性在DKD中有著某種重要的指示作用。本文中,我們以近3年內2次以上住院的糖尿病病人為對象,分析其普通尿檢中尿蛋白、尿糖的相關性,及其與DKD的相關性,并率先提出基于尿糖敏感的尿蛋白發生敏感指數(糖腎指數)概念,探討其在早期DKD預測及防治中的潛在價值。

本次回顧性研究經過排除共納入197例尿糖陽性糖尿病患者,根據時間段內第一次住院尿蛋白是否陽性,分為UP+/G+組和UP-/G+組,對兩組一般資料分析表明,兩組在糖化血紅蛋白、血糖兩項指標上沒有統計學差異,而這兩項數據代表血糖水平,通常被認為是糖尿病微血管并發癥的主要誘因[4]。對于UP+/G+組我們基本可以認為其接近于DKD組的定義,而UP-/G+組我們也可以粗略地認為其為糖尿病未合并DKD組。FPG和HbA1c在兩組之間的無統計學差別,不能說高血糖對DKD發生不重要或不相關,但至少能推演出一個假釋,即DKD的發生從某種程度來說不完全取決于高血糖誘因,兩者之間應該還有臨床易感性占很重要因素。兩組之間年齡無統計學差異,病程在UP+/G+組表現為更長,這就可以幫助我們理解,為什么糖尿病病程越長,DKD患病率越高這一現象。在腎功能3個項目,UP+/G+組都要高于UP-/G+組,符合國內外其他文獻報道,血壓在兩組患者中的表現也基本符合國內外報道,在UP+/G+是增高的[7,9],這里既有血壓控制不佳的因素,也有原發高血壓在先并促進DKD發生的因素,所以在治療DKD過程中就可以理解為何要執行嚴格的血壓干預。

基于糖腎指數的重要價值之一是能實現對DKD的發病預測,DKD的診斷成立要點就是腎臟損傷的持續性,表現在尿檢上就是階段性的持續性,即某段時間內兩次以上尿檢尿蛋白持續陽性,中華醫學會糖尿病分會給這一時間段的定義是3～6個月內,所以本研究所選的入組病例要求第2次住院間隔時間至少3個月以上。為了體現預測效果,根據時間段內第1次住院時尿檢結果我們分為UP+/G+組和UP-/G+組,并觀察兩組患者在跨度第2次及以后的住院過程中尿蛋白是否出現陽性為主要觀察事件,我們發現UP+/G+組后期出現尿蛋白的概率達到70.83%,遠高于UP-/G+組的12.75%,這提示在尿糖陽性的患者中,前次尿蛋白陽性對后期具有很好的提示和預測作用；或者可以說,尿糖陽性糖尿病患者3個月后復查尿檢,尿蛋白陽性概率至少有70%,當然我們相信這一概率會隨著后續研究樣本量的增加,排除干擾因素的健全而更加準確,從而真正實現準確預測。此外我們根據糖腎指數高低進行了大致的危險分層,指數和分層越高,后期持續性尿蛋白發生率就越高,在極高度分層組可以達到60%,在分層預測中由于將兩組患者數據納入一起統計,因此對于整個糖尿病患者的后期復查尿蛋白陽性(DKD的發生)預測價值更大。

最后綜合兩組數據一起所做的相關性分析也表明,尿糖是除外病程、血壓等相關性因素之外與尿蛋白發生高度相關的又一重要因素。但是,尿糖表現出的是條件相關性,對不同糖腎指數的分層分析表明,尿糖的相關性有一個限度范圍,按本文的研究是在0.1～1之間,即包含除低度、極高度分層外的中到高度分層區間,這一段恰恰大致對應了DKD的早、中期階段。因此通過相關性分析我們清晰地看出尿糖的出現是尿蛋白出現的重要推手,對尿蛋白具有重要的預示價值。但是其相關性是有條件的,即不針對所有糖尿病患者,主要針對具有對尿糖高度敏感的尿蛋白陽性患者。換句話說,就是這一部分DKD患者,其腎臟對尿糖可能存在高度敏感,尿糖的出現極易導致其出現蛋白尿從而向DKD演化。尿糖的出現主要是由于血糖過高超過腎糖閾所致,因此,我們可以說DKD與血糖過高密切相關,但不是所有糖尿病患者都相關,恰恰就是這部分對尿糖陽性后尿蛋白敏感性增高的尿糖易感人群更容易出現DKD。這也正好可以解釋為何本研究中,UP+/G+組尿糖明顯低于UP-/G+組,而且也從另一個側面可以解釋為何有相當一部分患者長期血糖控制不佳尿糖陽性,但卻并不出現DKD的這一并不少見的臨床現象。盡管DKD的發病機理非常復雜仍未闡明[10-11],但綜合本研究,我們有理由相信,基于尿糖高度相關(易感)的尿蛋白發生敏感指數(糖腎指數)非常有潛力用于糖尿病患者的DKD發病易感性預測,同時也可能作為評估DKD預后的重要參考指標。后續我們將通過樣本量的擴大及計算公式的優化,來進一步驗證和探討其臨床有效性及指導預防價值。