鏈霉菌來源生物堿及藥理活性研究進展

張 權，錢聲艷

1遵義醫科大學貴州省普通高等學校腦科學特色重點實驗室；2遵義醫科大學醫學與生物學研究中心 貴州省普通高等學?？谇患膊⊙芯刻厣攸c實驗室；3遵義醫科大學醫學與生物學研究中心 貴州省普通高等學校微生物資源及藥物開發特色重點實驗室，遵義 563000

鏈霉菌(Streptomyces)屬于放線菌目的一科，是很重要微生物資源菌，其發酵產物具有復雜的結構多樣性和廣泛的生物活性，近幾年從各種來源的鏈霉菌發酵產物中發現許多種類不同結構新穎的活性天然產物，包括生物堿、大環內酯、萜類、環肽類、聚酮類等類型[1]。

生物堿(alkaloids)一般指存在于生物體內的堿性含氮化合物，多數具有復雜的含氮雜環，有光學活性和顯著的生理效應[2]。它是微生物次級代謝產物中的主要化學成分之一，目前已經從鏈霉菌中分離得到大量生物堿，如有機胺類、吡咯烷類、吡啶類、吲哚類、喹啉類、莨菪烷類、咪唑類、嘌呤類、甾體類、二萜類、大環類生物堿等。生物堿大多具有廣泛的生物活性，如具有抗腫瘤，抗菌，抗炎等生物活性而備受關注[3-5]。為了更好地研究和開發鏈霉菌中的生物堿，文中按鏈霉菌來源分類，對2007年至今從鏈霉菌中分離得到的具有新穎結構或生物活性良好的生物堿研究進展進行綜述。

1 鏈霉菌來源生物堿成分

1.1 土壤來源鏈霉菌生物堿

韓曉寧等[6]從廣東省紅樹林保護區土壤中得到一株菌株命名為Streptomycessp.CHQ-64，其發酵產物發現了兩個結構新穎的生物堿，一個結構為吡咯生物堿gerangylpyrrol A(1)，另一個為吡啶生物堿piericidin F(2)，此外還發現一個已知吡啶生物堿Mer-A2026B(3)；Nakashima T等[7]從鏈霉菌StreptomycesgriseusOS-3601次級代謝產物中得到活性物質iminimycin B(4)；張繡梅等[8]從土壤鏈霉菌Streptomycessp.A1302中發現兩個結構新穎生物堿viridobrunniene A(5)和viridobrunniene B(6)，此外還包括了exfoliazone(7)和chandrananimycin D(8)兩個已知生物堿；Arai MA等[9]從鏈霉菌Streptomycessp.IFM 11440次級代謝產物中發現inubosin A(9)、inubosin B(10)、inubosin C(11)三個吖啶生物堿；郭凱等[10]從土壤中分離一株鏈霉菌Streptomycessp.xzqh-9，從發酵產物中發現兩個具有螺環結構生物堿spindomycin A(12)和spindomycin B(13)；劉前鋒等[11]從鏈霉菌菌株發酵產物中發現兩個新生物堿物質streptazone E(14)和streptazone F(15)；Smaoui S等[12]從突尼斯撒哈拉土壤中分離得到一株新菌株，且從它的發酵產物中發現生物堿N-[2-(1H-indol-3-yl)-2 oxo-ethyl] acetamide(16)、Cyclo (L-Pro-L-Tyr)(17)；Abdelfattah MS等[13]從鏈霉菌Streptomycessp.IFM 11307發酵產物分離得到結構新穎生物堿yoropyrazone(18)；Abdelfattah MS等[14]從鏈霉菌Streptomycessp.IFM 11307的發酵產物中發現新的吩嗪衍生物的生物堿(19)及phenazine-1,6-dicarboxylic acid(20)的生物堿；李一清等[15]從云南大理土壤分離得到鏈霉菌Streptomycessannanensis發酵產物中純化生物堿sannanine(21)；Shaaban M等[16]從鏈霉菌菌株發酵產物純化得到benhamycin(22)生物堿；馮娜等[17]從鏈霉菌S.morookaensestrainSC1169次級代謝產物分離得到兩個結構新穎生物堿streptoverticillin(23)、streptoverticillinone(24)；Nakashima T等[18]從StreptomycesgriseusOS-3601中發現吲哚里西啶生物堿iminimycin A(25)。結構如圖1。

1.2 動物來源鏈霉菌生物堿

Um S等[19]從甲蟲(Copristripartitus)的糞中得到一株鏈霉菌，通過對其發酵產物的研究，發現了兩個結構新穎，活性良好的生物堿coprisidin A(1)和coprisidin B(2)；Shaala LA等[20]從一種被囊類動物中得到鏈霉菌Streptomycessp.Did-27，從該鏈霉菌中發現三個新的吡啶酮類生物堿，分別是(S)-6-(sec-butyl)-3-isopropylpyrazin-2(1H)-one(3)、(S)-3-(sec-butyl)-6-isopropylpyrazin-2(1H)-one(4)以及新生物堿(S)-6-(sec-butyl)-3-isopeopylpyrazin-2(1H)-one(5)，此外還發現了7個已知的化合物，deoxymutaaspergillic acid(6)、bacillusamide B(7)、3,6-diisobutyl-2(1H)-pyrazinone(8)、3,6-di-sec-butyl-2(1H)-pyrazinone(9)、cyclo(6-OH-D-Pro-L-Phe)(10)、cyclo(L-Pro-L-Leu)(11)和cyclo(L-Pro-L-Ile)(12)；畢樹峰等[21]從黑翅土白蟻中分離得到鏈霉菌Streptomyceskoyangensis，對其發酵產物分離純化，得到一個新生物堿物質(13)；黃曉麗等[22]從中國海綿中分離得到鏈霉菌Streptomycessp.DA22，對其發酵產物純化分離及鑒定，得到吲哚生物堿streptomycindole(14)和已知生物堿N-phenylacetyl-l-tryptophan(15)；Pimentel-Elardo,Sheila M等[23]從地中海海綿中得到鏈霉菌菌株，對其次級代謝產物進行分離純化，得到活性物質staurosporine(16)、valinomycin(17)；孫丹丹等[24]在鏈霉菌StreptomycesanulatusS71分離得到生物堿3-[2-[2-hydroxy-3-methylphenyl-5-(hydroxymethyl)]-2-oxoethyl] glutarimide(18)、actiphenol(19)、3-hydroxy-3-[2-(2-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-2-oxoethyl] glutarimide(20)、3-[2-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-5-methylphenyl]-2-oxoethyl] glutarimide(21)、3-(hydroxyacetyl) indole(22)。結構如圖2。

1.3 海洋來源鏈霉菌生物堿

付鵬等[25]從海洋來源鏈霉菌中發現了spinoxazine A(1)和spinoxazine B(2)兩個新生物堿，此外還發現了bohemamine D(3)、bohemamine E(4)、bohemamine F(5)、bohemamine G(6)、bohemamine H(7)、bohemamine I(8)六個已知生物堿；Nam SJ等[26]從鏈霉菌Streptomycessp.CNQ-149中發現了actinobenzoquinoline(9)、actinophenanthroline A(10)、actinophenanthroline B(11)、actinophenanthroline C(12)四個結構新穎的生物堿；Kim MC等[27]從鏈霉菌Streptomycessp.KMF-004發酵產物中分離到兩個結構新穎生物堿salinazinones A(13)和salinazinones B(14)；楊愛剛等[28]從鏈霉菌中發現兩個結構新穎的生物堿nitrosporeusines A(15)和nitrosporeusines B(16)；Mahyudin NA等[29]從新西蘭海洋中得到一株鏈霉菌菌株，研究其發酵產物，發現一個生物堿物質(17)；梁穎等[30]從海洋來源鏈霉菌Streptomycessp.182SMLY次級代謝產物中分離得到streptophenazine M-O(18～20)，及已知生物堿streptophenazine A(21)、streptophenazine B(22)、1-carbomethoxyphenazine(23)；Hassan HM等[31]從鏈霉菌Streptomycessp.strain CNP975次級代謝產物分離得到具有抗炎作用actinoquinoline A(24)和actinoquinoline B(25)生物堿；付鵬等[32]從海洋來源鏈霉菌中發現了spithioneine A(26)、spithioneine B(27)、bohemamine(28)、bohemamine C(29)；張文君等[33]在鏈霉菌Streptomycessp.SCSIO 03032分離得到生物堿indimicins A-E(30～34)、lynamicin F(35)、lynamicin G(36)；Alvarez-Mico X等[34]在海洋來源鏈霉菌Streptomycessp.發酵產物分離鑒定得到具有抗腫瘤HCT-11細胞生物堿chlorizidine(37)；Pan E等[35]在海洋來源鏈霉菌Streptomycesvariabilis發酵產物得到生物堿ammosamide D(38)；Kornsakulkarn J等[36]從鏈霉菌Streptomycessp.BCC 21795發現了喹唑啉酮生物堿2-(1H-indol-3-yl)quinazolin-4-(3H)-one(39)、quinazolin-4(3H)-one(40)、2-methylquinazolin-4(3H)-one(41)、2-(4-hydroxyphenyl) quinazolin-4(3H)-one(42)；Zotchev SB[37]在來源于海洋細菌生物堿綜述中，所述了生物堿marmycin A(43)、mansouramycin A(44)、nitropyrrolin D(45)、caerulomycin I(46)、lodopyridone(47)；Jiao W等[38]從海洋鏈霉菌Streptomycesxinghaiensis中分離鑒定了生物堿xinghaiamine A(48)；Abdelfattah MS等[39]從海洋鏈霉菌Streptomycessp.Eg25次級代謝產物分離得到生物堿maroxazinone(49)、elloxazinone A(50)、elloxazinone B(51)；Zhang WJ等[40]從鏈霉菌Streptomycessp.SCSIO 03032發酵產物中純化分離得到結構新穎雙吲哚生物堿spiroindimicins A-D (52～55)，同時還發現兩個已知生物堿lynamicin A(56)和lynamicin D(57)；周俊勇等[41]對南海海洋鏈霉菌Streptomycessp.SCSIO 1667的代謝產物中分離得到兩個indolocarbazole生物堿類化合物，鑒別為星形孢菌素staurosporine(58)和K-252d(59)；任香梅等[42]從海南海洋鏈霉菌StreptomyceslusitanusSCSIO LR32中芳酰胺類代謝產物中純化分離得到四個酰胺類化合物，分別是二甲基甲苯2，4-二氨基甲酸甲酯(60)，甲苯2，4-二氨基甲酸乙酯(61)，甲苯2，6-二氨基甲酸甲酯(62)和甲苯2，6-二氨基甲酸乙酯(63)，其中化合物61和63是首次從自然界中分離得到；Hughes CC等[43]從美國加利福尼亞州拉荷亞深海沉積物的鏈霉菌Streptomycessp.CNQ-418中分離到6個新的雙吡咯生物堿 marinopyrroles A-F(64～69)，這是從天然產物中發現1，3′-雙吡咯類化合物；Raju R等[44]從澳大利亞昆士蘭州鷺島，1 m深沉積物鏈霉菌Streptomycessp.CMB-M0423中分離到3個新的硝基吡咯類生物堿 heronapyrroles A-C(70～72)，Kwon HC等[45]從美國加利福利亞州拉荷亞44.2 m深沉積物鏈霉菌StreptomycesaculeolatusCNQ-509中分離到5個新的吡咯類生物堿nitropyrrolins A-E(73～77)；Salem SM等[46]在研究美國加利福尼亞州拉荷亞海岸沉積物中鏈霉菌Streptomycessp.CNQ-617合成marineosin時，發現1個新的吡咯類化合物premarineosin A(78)；Wang C等[47]從南海2206 m深沉積物的鏈霉菌Streptomycessp.OUCMDZ-4112中分離到2個互為對映體的新的吡咯類生物堿(79和80)；Shaaban KA等[48]從墨西哥灣海洋沉積物灰橙鏈霉菌StreptomycesgriseoaurantiacusB8112 中分離到1個新多烯類吡啶糖苷glucopiericidin C(81)；Fukuda T等[49]從美國加利福尼亞州拉荷亞海洋沉積物鏈霉Streptomycessp.CNQ-301中分離到3個吡啶多烯吡喃酮類新化合物 pyridinopyrones A-C(82～84)；Izumikawa M等[50]從日本沖繩縣石垣島名藏灣海岸鏈霉菌Streptomycessp.SpC080624SC-11中分離到3個吩嗪類異戊二烯化合物JBIR-46-48(85～87)；Ohlendorf B等[51]從德國波羅的?；鶢枍{灣沉積物鏈霉菌Streptomycessp.LB173中分離到1個新的吩嗪類生物堿geranylphenazinediol(88)；Kondratyuk TP等[52]從鏈霉菌Streptomycessp.CNS284中分離出2個吩嗪類新化合物(89和90)；Song Y等[53]從中國南海3635 m深沉積物的雪白鏈霉菌StreptomycesniveusSCSIO 3406中獲得2個香葉基吩嗪類新化合物phenaziterpenes A和B(91和92)；Kunz AL等[54]從波羅的海鏈霉菌Streptomycessp.HB202中分離到吩嗪生物堿 streptophenazines K(93)；Motohashi K等[55]從日本沖繩縣石垣海洋鏈霉菌新種Streptomycessp.SpD081030SC-03中獲得2個吡嗪酮的新化合物JBIR-56和JBIR-57(94和95)；Izumikawa M等[56]從日本千葉縣立山町海岸鏈霉菌Streptomycessp.NBRC105896中分離到1個吲哚內酰胺類新化合物JBIR-31(96)；Ding L等[57]從鏈霉菌Streptomycessp.GT2002/1503分離到2個新的五環吲哚倍半萜 xiamycin及其甲酯(97和98)；Ding L等[58]從鏈霉菌Streptomycessp.HKI0595中分離到3個新的吲哚倍半萜 xiamycin B(99)、indosespene(100)和sespenine(101)；Zhang Q等[59]從南海880 m深海洋沉積物鏈霉菌Streptomycessp.SCSIO 02999中獲得了4個新的吲哚倍半萜化合物 dixiamycin A(102)、dixiamycin B(103)、oxiamycin(104)和 chloroxiamycin(105)；Fu P等[60]從鏈霉菌Streptomycessp.FMA中純化分離到2個吲哚咔唑新化合物 streptocarbazoles A和B(106和107)；Nong XH等[61]從海南三亞柳珊瑚Muricellaflexuosa鏈霉菌Streptomycessp.SCSGAA0009中分離到1個新的吲哚類生物堿(108)；Lin Z等[62]從菲律賓宿霧島鏈霉菌Streptomycessp.CP32中分離出5個新的噻唑類化合物 pulicatins A-E(109～113)；Ni S等[63]從鏈霉菌Streptomyceshygroscopicus17997離到1個含有噻唑基團的格爾德霉素(GDM) 類新化合物 thiazinogeldanamycin(114)；Raju R等[64]從澳大利亞昆士蘭州鷺島沉積物鏈霉菌Streptomycessp.CMB-M0392中獲得1個苯并噻唑安沙霉素類新化合物heronamycin A(115)；Liu N等[65]從印度洋深海海水鏈霉StreptomycesolivaceusFXJ8.012中分離到2個惡唑/噻唑類新化合物 tetroazolemycins A和B(116和117)；Kim H等[66]從朝鮮半島海岸，灘涂沉積物鏈霉菌Streptomycessp.10A085中分離到3個新的噻唑類生物堿anithiactins A-C(118～120)，是首次報道的2-苯胺噻唑類天然產物。結構見圖3。

圖3 海洋來源鏈霉菌中生物堿結構Fig.3 Alkaloid structures in marine source Streptomyces

1.4 內生菌來源鏈霉菌生物堿

Rusman Y等[67]從土豆表面分離鏈霉菌Streptomycesscabies得到solphenazine A(1)、solphenazine B(2)、solphenazine C(3)、izuminoside C(4)、solphenazine D(5)、solphenazine E(6)、izuminoside A(7)、solphenazine F(8)生物堿；Vollmar D等[68]從傳統中藥蚊子草(Filipendulapalmata)葉子中分離的鏈霉菌發酵產物中得到生物堿4-methyl-2-quinazolinamine(9)；Williams DE等[69]從Cladoniauncialis中分離鏈霉菌Streptomycesuncialis，其發酵產物中發現結構新穎生物堿cladoniamides A-G(10～16)；晏河等[70]在鏈霉菌Streptomycesblastomyceticastrain F4-20次級代謝產物中分離得到生物堿teleocidin B2(17)、N-methyl-L-valyl-L-tryptophanol(18)；Hoshino S等[71]從金雞納樹分離鑒定鏈霉菌StreptomycescinnamoneusNBRC 13823，通過對發酵產物分離鑒定，得到一個結構新穎生物堿arcyriaflavin E(19)，此外同時還發現了BE-13793C(20)、arcyriaflavin A(21)兩個生物堿；Li XL等[72]紅樹林沉積物從鏈霉菌Streptomycesalbogriseolus中分離到1個新的苯并萘啶生物堿(22)，這是首次從紅樹林內生菌中發現該類化合物。結構見圖4。

1.5 其他來源鏈霉菌生物堿

付鵬等[73]從鏈霉菌次級代謝產物中發現三個氯代吲哚生物堿inducamide A(1)、inducamide B(2)、inducamide C(3)；楊學瓊等[74]在鏈霉菌Streptomycessp.YIM 63342發酵產物分離得到cyclo (L-Pro-LOMet)(4)、(R)-(E,E)-2-(l,3-pentadienyl) piperidine(5)、lycoperodine-1(6)、cyclo(L-Pro-LTyr)(7)生物堿；任金偉等[75]從鏈霉菌Streptomycesvenezuelae次級代謝產物中分離鑒定得到生物堿venezueline A(8)、venezueline B(9)、venezueline C(10)、venezueline D(11)、venezueline E(12)、carboxyexfoliazone(13)、venezueline F(14)、venezueline G(15)；Abdelfattah MS等[76]從鏈霉菌中分離得到一個結構新穎的生物堿katorazone(16)及另一個已知生物堿utahmycin(17)；Solecka J等[77]從鏈霉菌Streptomycessp.8812中分離得到異喹啉生物堿JS-1(18)；Lee JG等[78]從鏈霉菌Streptomycesnitrosporeus發酵產物分離得到具有抗HSV-2、HSV-2及VSV病毒生物堿benzastatin C(19)，此外也分離得到Benzastatin C類似物benzastatin A(20)、benzastatin D(21)及virantmycin(22)；Ohno S等[79]從鏈霉菌Streptomycessp.MSC090213JE08發現生物堿streptazone A(23)、streptazolin(24)及streptazone E(25)；Huang W等[80]從鏈霉菌StreptomycesNCIB 11649發現吲哚里西啶生物堿castanospermine(26)、swainsonine(27)、slaframine(28)、cyclizidine(29)、JBIR-102(30)、 indolizomycin(31)；Mullowney MW等[81]從印尼四王群島礁石鏈霉菌Streptomycessp.F001中分離到3個新的氮雜蒽醌類化合物DAQ E-G(32～34)。結構見圖5。

2 活性研究

2.1 抗菌活性

Nakashima T等[7]發現 iminimycin B具有抗野油菜黃單胞菌活性；張繡梅等[8]從土壤鏈霉菌Streptomycessp.A1302中發現結構新穎生物堿Viridobrunnienes B具有抗枯草芽孢桿菌活性；Smaoui S等[12]從鏈霉菌發現生物堿N-[2-(1H-indol-3-yl)-2 oxo-ethyl] acetamide和cyclo (L-Pro-L-Tyr)具有抗藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌、腸道沙門菌及大腸桿菌活性；馮娜等[17]從鏈霉菌S.morookaensestrain SC1169f生物堿streptoverticillin和streptoverticillinone具有抗荔枝酸疫霉病。Nakashima T等[18]從StreptomycesgriseusOS-3601中發現吲哚里西啶生物堿iminimycin A具有抗枯草芽孢桿菌、藤黃微球菌、野油菜黃單胞菌以及抗人宮頸癌細胞活性；梁穎等[30]從海洋來源鏈霉菌Streptomycessp.182SMLY次級代謝產物streptophenazine B具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性；Jiao W等[38]從海洋鏈霉菌Streptomycesxinghaiensis中發現xinghaiamine A具有廣譜抗菌活性，具有抗革蘭氏陰性菌如鮑氏不動桿菌、綠膿假單胞菌、大腸桿菌活性，其MIC值分別為2.76、11.04、0.17 μM；抗革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌活性，其MIC值0.69和0.35 μM；Hughes CC等[43]從鏈霉菌Streptomycessp.CNQ-418生物堿發現1,3′-雙吡咯類化合物，marinopyrrole C與marinopyrrole F對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSA(最小抑制濃度 MIC:0.16和3.1 μg/mL)和人結腸癌細胞HCT-116(半致死濃度 IC50:0.21和2.9 μg /mL)具有抑制活性；Raju R等[44]從鏈霉菌Streptomycessp.CMB-M0423分離到3個新的硝基吡咯類生物堿heronapyrroles A-C，對金黃色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC 9144(IC50:0.6、0.8、0.8 μM)和枯草芽胞桿菌BacillussubtilisATCC 6633(IC50:3.5、4.2、0.8 μM)具有抑制活性；Kunz AL等[54]從鏈霉菌Streptomycessp.HB202分離到streptophenazine K對表皮葡萄球菌Staphylococcusepidermidis和枯草芽孢桿菌有中等抑制活性(IC50:21.6、14.5 nM)；streptophenazine K對磷酸二酯酶 PDE 4B具有中等抑制活性(IC50:11.6、12.0、12.2 nM)，PDE 4抑制劑可用于呼吸道炎癥的治療，這是首次發現吩嗪類化合物具有PDE4抑制活性；Ding L等[58]從鏈霉菌Streptomycessp.HKI0595分離到3個新的吲哚倍半萜xiamycin B、indosespene和sespenine，對 MRSA 和萬古霉素耐藥糞腸球菌(VREF)等多種細菌有抑制活性。

圖4 內生菌來源鏈霉菌中生物堿結構Fig.4 Alkaloid structures in endophytic source Streptomyces

2.2 抗腫瘤活性

韓曉寧等[6]從Streptomycessp.CHQ-64在發酵產物中發現吡啶生物堿piericidin F具有抗Hela、NB4、A549和H1975腫瘤細胞活性；李一清等[15]從鏈霉菌Streptomycessannanensis發酵產物中發現生物堿sannanine具有抗腫瘤細胞BGC823、PANC1、HepG2和H460的活性；Shaala LA等[20]從一種被囊類動物中得到鏈霉菌Streptomycessp.Did-27中得到10個單體化合物，這些化合物具有抗結腸癌、肝癌及乳腺癌細胞活性；張文君等[33]在鏈霉菌Streptomycessp.SCSIO 03032分離得到生物堿indimicins 具有抗乳腺癌活性；Alvarez-mico X等[34]從海洋來源鏈霉菌Streptomycessp.代謝產物中發現生物堿chlorizidine A具有抗腫瘤HCT-11細胞活性；Rusman Y等[35]發現solphenazine A、solphenazine B和solphenazine F具有抗HCT-116腫瘤細胞活性；Vollmar D等[36]從鏈霉菌發酵產物中得到生物堿4-Methyl-2-quinazolinamine具有抑制AGS、HM02、HepG2和MCF活性；Jiao W等[38]從海洋鏈霉菌Streptomycesxinghaiensis中發現xinghaiamine A具有抗乳腺癌細胞以及腫瘤細胞U-937，其IC50值為0.6和0.5 μM；Abdelfattah MS等[39]從海洋鏈霉菌Streptomycessp.Eg25中發現生物堿maroxazinone具有抗乳腺癌細胞、肝癌細胞以及結腸癌細胞活性，其IC50值分別為4.32、2.90、8.51 μg/mL；Zhang W等[40]從鏈霉菌Streptomycessp.SCSIO 03032發現生物堿spiroindimicins B具有抗腫瘤細胞CCRF-CEM、B16和H460活性，其IC50分別為4、5和12 μg/mL；spiroindimicin C具有抑制腫瘤細胞HepG2和H460生長，其IC50分別為6和12 μg/mL；spiroindimicin D則可以抑制腫瘤細胞HepG2、B16和H460生長；Shaaban KA等[48]從灰橙鏈霉菌StreptomycesgriseoaurantiacusB8112中分離到1個新多烯類吡啶糖苷glucopiericidin C，屬于殺粉蝶霉素類抗生素，對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、小球藻等具有抑制活性，此外對36種人類腫瘤細胞具有細胞毒活性(IC50均值:2.0 nM，IC70 均值:4.2 nM)，尤其是對前列腺癌、肺癌、乳腺癌等；Izumikawa M等[56]從鏈霉菌Streptomycessp.NBRC105896分離到1個吲哚內酰胺類新化合物JBIR-31，屬于殺魚菌素A1的2-O衍生物，對人惡性胸膜間皮瘤ACC-MESO-1和人宮頸癌細胞HeLa具有細胞毒活性(IC50:88和49 μM)；任金偉等[75]從鏈霉菌Streptomycesvenezuelae次級代謝產物中發現生物堿venezueline B具有抗人腸道癌細胞HCT-8、胃癌細胞BGC-823、肺癌細胞A-549活性；venezueline B和venezueline D具有抗肺癌細胞NIH-H460的活性。

圖5 其他來源鏈霉菌中生物堿結構Fig.5 Alkaloid structures in other sources of Streptomyces

2.3 抗病毒活性

楊愛剛等[28]從鏈霉菌中發現兩生物堿nitrosporeusine A和nitrosporeusine B具有抑制H1N1病毒作用；Ding L等[57]從鏈霉菌Streptomycessp.GT2002 /1503分離到2個新的五環吲哚倍半萜xiamycin及其甲酯，這是首次從原核生物中分離到吲哚倍半萜；xiamycin可特異性阻斷CCR5 (R5)受體而具有抗HIV病毒活性，因為該受體是HIV病毒入侵人體細胞的主要輔助受體之一；Lee JG等[78]從鏈霉菌Streptomycesnitrosporeus發酵產物中發現生物堿benzastatin C具有抗HSV-2、HSV-2及VSV病毒活性，其EC50分別為1.92、0.53、1.99 μg/mL；Gao K等[82]報道 1-deoxynojirimycin化合物具有抗病毒作用。

2.4 其他活性

Arai MA等[9]從鏈霉菌Streptomycessp.IFM 11440次級代謝產物中發現inubosin B除了能夠增強Ngn2啟動子活性外，還能增強神經干細胞分化基因mRNA表達。郭凱等[10]從土壤中分離一株鏈霉菌Streptomycessp.xzqh-9中發現spindomycin B具有弱的抑制酪氨酸激酶作用；Um S等[18]發現coprisidin A具有抑制Na+/K+-ATP酶的活性，而coprisidin B具有誘導NADH(P)酶活性；Pimentel-Elardo SM等[23]從鏈霉菌中發現具有抗寄生蟲活性物質staurosporine和valinomycin，這是首次從海綿中分離得到的活性物質；Hassan HM等[31]發現actinoquinoline A和actinoquinoline B生物堿具有抗炎作用；Kwon HC等[45]從鏈霉菌StreptomycesaculeolatusCNQ-509分離到5個新的吡咯類生物堿nitropyrrolins A-E；nitropyrrolins A、C和D對HCT-116具有細胞毒活性(IC50:31.1、31.0、5.7 μM)；合成的3-法尼基吡咯對MRSA的MIC為2.8 μg/mL；Salem SM等[46]在研究鏈霉菌Streptomycessp.CNQ-617合成marineosin時，發現1個新的吡咯類化合物premarineosin A，對氯喹抗性的惡性瘧原蟲PlasmodiumfalciparumDd2、7G8 和對氯喹敏感的惡性瘧原蟲D6具有強烈抑制作用(IC50:12、1.5、2.3 nM)；Ohlendorf B等[51]從鏈霉菌Streptomycessp.LB173分離到1個新的吩嗪類生物堿 geranylphenazinediol，對膽堿酯酶具有抑制作用(IC50:2.62 nM)，與治療老年癡呆的抗膽堿能新藥galantamine 在同一水平(1 nM)；Kondratyuk TP等[52]從鏈霉菌Streptomycessp.CNS284中分離出2個吩嗪類新化合物，抑制腫瘤壞死因子-α 介導的核轉錄因子κB(IC50:4.1和24.2 μM)、脂多糖介導的一氧化氮產生(IC50:48.6和15.1 μM) 和前列腺素E2的產生(IC50:7.5和0.89 nM)；Lin Z等[62]從鏈霉菌Streptomycessp.CP32中分離出5個新的噻唑類化合物pulicatins A-E，神經學活性顯示pulicatins A和D可選擇性地與5-羥色胺受體(5-HT2B)結合(Ki:0.5和1.54 μM)，5-HT2B是一種 G蛋白偶聯受體，研究表明其與疼痛的發生相關；Kim H等[66]從鏈霉菌Streptomycessp.10A085分離到3個新的噻唑類生物堿anithiactins A-C，是首次報道的2-苯胺噻唑類天然產物。Anithiactins A-C具有中等的乙酰膽堿酯酶抑制活性(IC50:66、53、58 nM)；Hoshino S等[71]從鏈霉菌StreptomycescinnamoneusNBRC 13823發現生物堿arcyriaflavin E和BE-13793C對小鼠白血病細胞具有細胞毒活性；Mullowney MW等[81]從鏈霉菌Streptomycessp.F001中分離到3個新的氮雜蒽醌類化合物DAQ E-G，DAQ E對OVCAR5細胞半數致死濃度IC50為9.0 μM，其機制為通過增加cleaved-PARP 而誘導細胞凋亡和增強DNA損傷。

3 結語

鏈霉菌作為一種普遍存在于陸地土壤、動物消化道、海洋、植物內生菌等環境中的微生物資源，因其能產生藥用生物堿等一些天然活性物質，具有新藥開發商業價值。從近十年的研究進展可以看出，鏈霉菌能夠產生許多結構新穎活性良好的生物堿。主要從抗菌活性、抗腫瘤活性、抗炎活性、抗寄生蟲活性、抗病毒活性以及酶抑制劑等方面具有很大的研究開發價值。大量研究報道鏈霉菌屬所產生的不同生物堿在抗菌方面具有抗金黃色葡萄球菌、野油菜黃單胞菌、枯草芽孢桿菌、藤黃微球菌、腸道沙門菌、大腸桿菌、綠膿假單胞菌等活性；在抗腫瘤方面具有抗不同腫瘤細胞活性，抗結腸癌、肝癌、肺癌、胃癌及乳腺癌等細胞活性；此外還具有抑制病毒、酶活性，抗寄生蟲，抗炎等生物活性。在被發現的鏈霉菌來源新化合物中生物堿比重最大，新生物堿類化合物在逐年增加，該類化合物大多具有復雜的環狀結構，它們具有多種多樣的生物活性，備受天然產物學家及藥物學家關注。由于從鏈霉菌中分離得到生物堿通過發酵方式作為途徑獲得，對環境及資源可以不造成任何破壞，此外還可通過誘導、基因調控手段等分子生物學技術、生物信息學技術調控菌株常規代謝通路，促進鏈霉菌次級代謝產物進行生物合成手段得到更多結構復雜多樣的生物堿。文獻報道鏈霉菌中發現了許多具有活性的新生物堿，它們中的一部分因為具有高效、高選擇性的活性可作為藥物先導化合物進行深入研究，并有望開發出新的抗腫瘤、抗生素及抗病毒藥物。此外，隨著新技術、新方法的普及，還有許多豐富鏈霉菌資源需要我們去進一步開發，相信在多學科發展的推動下對不同采樣環境來源鏈霉菌研究的繼續深入，我們將從中發現更多具有新穎結構的活性生物堿同時，還可以避生物堿的重復發現，為臨床藥物的開發奠定基礎，具有重要的研究意義。