1例假性甲狀旁腺功能減退癥Ia型GNAS基因新生突變

朱 禮，黃 濤，章素芳，程 鵬，胡小云

（南昌大學第一附屬醫院兒科，江西 南昌 330006）

假性甲狀旁腺功能減退癥（pseudohypoparathyroidism，PHP）是一種罕見的遺傳性疾病，是醫學史上最早被認識的激素不應癥，其發病與GNAS基因缺陷有關[1]。由于終末器官對PTH產生抵抗，靶細胞對PTH的反應完全或不完全喪失。表現為低鈣血癥、高磷血癥及血PTH水平升高[2]。根據臨床、實驗室研究及體外Gsα活性測定、GNAS基因缺陷類型，PHP被分為PHP-Ia型、PHP-Ib型、PHP-Ic型及PHP-II型。60-70%的受試者中檢測到GNAS突變，迄今未發現基因型-表型相關性。

G N A S 基因是一種復雜的印記基因（位于20q13.2），包括13個外顯子和12個內含子，約20kb。GNAS基因通過不同的啟動子和共同的2-13號外顯子轉錄產生Gsα，NESP55，Xlαs等多種基因產物，主要產物是異源三聚體的Gsα[3]。Gsα參與PTH與其靶細胞表面受體結合進而激活腺苷酸環化酶，促進cAMP的生成；故Gsα活性下降將導致PTH生物學作用下降，臨床上出現鈣磷代謝紊亂為特征的甲狀旁腺功能減退癥狀，試驗室檢查提示低血鈣、高血磷及高PTH血癥。Gsα等位基因的表達隨機、不均一，即使為同一個體，其表達比例也不相同[4]。但在某些特異激素作用的靶組織（如甲狀腺、垂體、卵巢、腎臟近端小管、脂肪組織等）Gsα以組織特異性形式印記，主要由母源等位基因表達[5]。故母源性GNAS基因突變，不僅表現為PTH激素抵抗，還可能合并其他激素抵抗，包括促甲狀腺激素（TSH）、生長激素釋放激素（GHRH）、促性腺激素等。

PHP-Ia型最常見，通常是由于GNAS的母源等位基因突變引起，Gsα蛋白的表達或活性降低，具有典型的Albright遺傳性骨營養不良（AHO）體征，即表現為身材矮小、中心性肥胖、圓臉、頸短、短指/趾畸形、異位鈣化、智力障礙等，其中短指/趾畸形是其最具特征性表現；常合并其他激素抵抗，表現為性腺功能減退、甲狀腺功能減退等，多呈常染色體顯性遺傳。外源性PTH不能使血鈣水平上升，也不能使尿中cAMP的排出增多。父源性GNAS基因突變則引起假假性甲狀旁腺功能減退癥（PPHP），患者存在AHO體征，但血生化正常，亦無多激素抵抗[6]。有報道顯示PHP患者存在嗅覺障礙，但PPHP患者嗅覺功能正常[7]。

PHP-Ib型多呈散發，部分為常染色體顯性遺傳，不伴有AHO的臨床特點，也不存在多激素抵抗，Gsa活性正常。其特征是腎臟對PTH的抵抗，而骨骼PTH受體正常反應[8]，因此部分患者表現為固執疏松、骨量減少，甚至出現類似甲旁亢的骨吸收表現。

PHP-Ic型少見，存在與PHP-Ia型相似的臨床表現、特殊體征，但Gsa活性正常，有報道稱其為PHP-Ia型的變異型[9]。

PHP-II型臨床上較少見，患兒存在受體后缺陷，PTH能與靶細胞受體結合，并生成CAMP，但靶細胞對CAMP無反應。低血鈣、高血磷正，但堿性磷酸酶正常，PTH正?；蛏?，血CAMP正水平正常。注射外源性PTH后，尿CAMP增加，但尿磷排出無明顯變化。

1 病例資料

患兒男，11.9歲，因“生長遲緩9年”入院，年身高增長率小于5 cm，入院測得身高129 cm，身材比例對稱，智力正常，食納一般，無頭疼、嘔吐，無視物不清，無性格改變；既往幼年時發現視力低下，外院診斷為“弱視”（具體診治經過不詳）；入院查體：患兒身材矮小，反應稍遲鈍，圓臉，頸短，面頰臃腫，顏面可見散在雀斑，鼻梁低，皮膚粗糙，心肺聽診未見明顯異常，腹部稍膨隆，腹肌軟，外生殖器T2期，睪丸容積4 ml，陰毛P1期。第4指骨短?；純菏堑?胎第2產，孕足月順產娩出，出生體重4.1 kg，否認窒息、搶救史；患兒父母親非近親婚配，父親身高160 cm，體健，母親身高136 cm，自訴體健，有1姐姐，21歲，身高130 cm，精神發育遲滯、認知障礙，至今無月經來潮，我院門診行性腺B超提示卵巢顯示不清。家族中否認類似病史?；純喝朐和晟葡嚓P檢測，血電解質示：血鈣1.87 mmol/L；無機磷2.59 mmol/L；甲狀腺功能示FT33.37 pg/mL，FT40.9 ng/dL，TSH9.2 uIU/mL；生長激素激發試驗：GH峰值4.72 ng/mL；左手腕骨骨齡片：骨齡12歲-，第4掌骨短??；進一步完甲狀旁腺素測得PTH504.10 pg/mL；性激素示：睪酮61.51 ng/dL,LHRH激發試驗：LH峰值16.48 mIU/mL，LH/FSH峰值＞0.6。頭顱CT：雙側額葉及基底節對稱性高密度影，結合病史，擬為轉一下鈣化灶。

取患兒及其父母、姐姐外周血進一步行基因檢測，結果顯示：患兒G N A S 基因8號外顯子發現c.2522delT（編碼區第2522號核苷酸T缺失）的雜合核苷酸變異，該變異導致從842號氨基酸Arg開始的氨基酸合成發生改變，并在改變后的第5個氨基酸終止（p.Arg842AlafsTer5），為移碼變異?；純旱母赣H未發現該變異，患兒母親及姐姐發現同一雜合突變，顯示患兒變異來源于母親。

2 討 論

PHP于1942年被首次提出，可在任何年齡發病，日本學者報道每10萬人中有3.4人患病[10]，其臨床特征為PTH抵抗，部分合并促甲狀腺激素、生長激素釋放激素、促性激素等多激素抵抗。PHP的診斷不難，存在Albright特殊體征，或反復發作的手足抽溺、感覺異常、癲癇發作等，X線片出現典型的指/趾骨短粗，血生化提示低鈣高磷及高PTH等PTH抵抗，即可明確診斷，基因測序有助于我們分型，對于癥狀不典型者，亦可助于明確診斷。

PHP-Ia型常與GNAS基因的母源等位基因突變相關，目前已知的突變遍布GNAS基因的13的外顯子，包括微小缺失、插入及單堿基突變均有發生，其中7號外顯子存在的4堿基缺失最為常見，占17.4%[11]。1、4、5、10、13號外顯子也有較多報道，3號外顯子目前僅有1例[12]。本例患兒存在的8號外顯子雜合突變尚未及文獻報道，結合考慮新發位點。

本例患兒存在ALbright典型特征：圓臉、矮身材、頸短、掌指骨短粗、異位鈣化等，血結果提示低鈣、高磷及高PTH血癥，符合假性甲狀旁腺功能減退癥診斷，患兒存在來源于母系的GNAS基因突變，提示PHP-Ia型?；純汉喜⒓谞钕俟δ軠p退、生長激素缺乏，均考慮與GNAS基因突變至多激素抵抗所致?；純耗赣H自訴體健，但身高130 cm，身材矮小，需考慮GHRH抵抗（未見患兒母親本人）?；純航憬闵聿陌?，存在典型的AHO體征，無月經來潮，性腺B超示卵巢顯示不清等，考慮存在GHRH抵抗、促性腺激素抵抗，致矮小、性腺發育遲滯可能，建議完善性激素測定、生長激素激發試驗等檢查協助診治?；純航憬憔癜l育遲滯，需考慮TSH抵抗等發病機制。

本例患兒無根治方法，給予優甲樂、阿法骨化醇及鈣劑等對癥治療2月后復查，身高增長至129 cm，復查血生化示血鈣1.92 mmol/L；無機磷2.37 mmol/L；甲狀腺功能示FT33.46 pg/mL，FT4 1.29 ng/dL，TSH6.59 uIU/mL；甲狀腺功能較前好轉，身高增長。后期患兒需終生口服鈣劑及活性D，減少磷的攝入，維持血鈣、血磷在正常水平。