CD4⁺T細胞在干燥綜合征中的研究進展

曾蘋　劉維　張淑敏　陸航　趙龍梅　李德婕

【摘 要】 目前研究發現，干燥綜合征的發病可能與輔助性T細胞（Th1）、Th2、Th17、調節性T細胞（Treg）及Th9細胞活化并釋放大量細胞因子有關。主要從干燥綜合征關于CD4+ T細胞的臨床、實驗研究，綜述CD4+ T細胞亞群及其相關細胞因子與干燥綜合征的關聯機制，以期為今后探討干燥綜合征的發病機制提供理論依據。

【關鍵詞】 干燥綜合征;CD4+ T細胞;細胞因子;作用機制;綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺體為主的自身免疫性疾病，淋巴細胞和漿細胞浸潤致各器官功能受損為特征[1]，目前確切發病機制尚未完全明了。CD4+ T細胞在SS的發生、發展中起著重要作用，其不同亞群的異常表達與SS密切相關。本文將CD4+ T細胞的不同亞群在SS的作用機制進行綜述。

1 初始CD4+ T細胞分化

CD4+ T細胞即輔助性T細胞（Th），在細胞免疫應答反應及免疫調節中發揮著重要作用，按照免疫學功能、分化條件及分泌因子的不同，將CD4+ T細胞分為Th1、Th2、Th17、調節性T細胞（Treg）、Th9、Th22等亞群。不同的細胞亞群通過分泌干擾素（INF）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子（TGF）、干擾素調節因子（IRF）等參與細胞毒、移植排斥反應、遲發型超敏炎癥反應及自身免疫性疾病的發生、發展。不同的細胞亞群之間相互協同，相互抑制，共同維護機體免疫平衡，在復雜的免疫應答中起著重要作用[2-4]。近年來研究表明，在SS患者外周血及SS動物模型外周血、涎腺組織中均發現以上各型T細胞都有不同程度的表達或改變，參與了SS的發生、發展[5-7]。

2 CD4+ T細胞亞群在SS發病機制中的作用

2.1 Th1/Th2細胞 Th1/Th2細胞在機體內相互制約，共同維持機體免疫穩態。若這種動態平衡被打破，則會促進多種細胞因子分泌如INF-γ、TNF-α、IL-6等，促進炎癥反應，導致SS的發生、發展[8-9]。研究表明，Th1/Th2細胞失衡參與了SS的發病，其中INF-γ不僅促進Th1細胞增殖，同時還抑制Th2細胞表達，使得IL-10分泌減少，導致炎癥反應加重[10]，并將INF-γ/IL-4的比值作為反映Th1/Th2免疫平衡的參考[11]。SS患者由于T淋巴細胞浸潤眼結膜及唾液腺組織導致IFN-γ mRNA以及血清IFN-γ表達升高[12]。NEZOS等[13]

通過對SS患者唇腺檢測，提出將INF-γ/α比率作為SS生物標志物。周強等[14]研究表明，由于Th1/Th2細胞失衡，導致SS患者唇腺組織INF-γ/IL-4比值升高，從而加重自身免疫反應，使唇腺組織呈典型淋巴細胞浸潤表現。SS動物模型實驗研究結果顯示，通過調節Th1/Th2細胞平衡，抑制相關炎癥因子的表達，能夠達到治療SS的目的，緩解SS動物模型頜下腺組織免疫損傷[6，15]。

2.2 Th17/Treg細胞 國內外研究認為，Th17與Treg相互抑制，保持動態平衡，一旦Th17/Treg失衡，則可能引起自身免疫性疾病的發生，Th17/Treg的失衡同樣在SS發病過程中發揮重要作用。其中Th17在維甲酸相關孤核受體γ（RORγt）誘導下分泌IL-17，IL-17是強力的促炎因子，能協同產生其他炎性因子如IL-1、IL-6和IL-8等，促進炎癥反應。Th17不僅參與了SS的發生、發展，且與疾病持續時間呈正相關。Treg細胞具有免疫抑制作用，能夠有效抑制CD4+ T及CD8+ T淋巴細胞，對維持機體免疫平衡、避免自身免疫性疾病的發生等起到重要作用[16-19]。近年來研究發現，SS患者外分泌腺主要被CD4+ T淋巴細胞持續浸潤，引起慢性炎癥，從而導致腺體萎縮及功能喪失[20-23]。Treg細胞能夠通過分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子調節自身免疫[24]。Treg對自身免疫的調節作用與其數量及功能相關，若其數量及功能下降，則可導致激活的自身反應性T淋巴細胞增多[25]。趙浩等[26]研究表明，通過調節Th17/Treg平衡，改善免疫功能，能夠有效緩解SS患者口、眼干燥的臨床癥狀。SS動物實驗研究表明，通過刺激Treg細胞應答，能夠有效抑制Th17細胞，從而減少IL-17的分泌，減輕頜下腺炎癥反應，達到治療SS的目的[7，27]。

2.3 Th9細胞 Th9細胞于2008年由KUCHROO和STOCKINGER報道[28]，是在IL-4和TGF-β聯合誘導下由初始CD4+ T細胞分化而來，或由TGF-β單獨誘導Th2細胞分化而來。Th9細胞屬于CD4+輔助性T細胞亞群中的一員，具有調控復雜，功能強大的特點，主要分泌IL-9，參與多種自身免疫性疾病的發生、發展[29-30]。Th9細胞與多種自身免疫性疾病相關，例如在類風濕關節炎患者外周血清及關節液中發現IL-9的高表達[31-32];系統性紅斑狼瘡小鼠模型脾組織中Th9細胞、血清IL-9含量明顯增高[33];銀屑病患者受Th9細胞產生的IL-9的影響，皮膚損傷加重等[34]。近年來，Th9細胞正被許多研究自身免疫性疾病領域的專家、學者關注，尤其是Th9細胞與Th17細胞在自身免疫性疾病中的相互聯系更是引起大家重視。研究表明，Th9與Th17共同參與了自身免疫性疾病的病理過程，共同介導了炎癥反應的發生[35-41]。Th17和Treg的細胞亞群在某些疾病狀態下也可產生IL-9[42-44]，且Th9細胞在特定細胞因子環境下亦可獲得Th2、Th17的相關表型，從而分泌IL-4、IL-17等細胞因子[45]。Th2與Th9在正常人外周血中呈正相關，在TGF-β作用下，Th2亦可分泌IL-9[46-48]。說明Th9與Th2、Th17在某些特定環境中可相互轉化，相互作用。由于Th1、Th2、Th17和Treg細胞都證實與SS的發生、發展相關，且Th9細胞無論細胞功能還是細胞分化，都與上述CD4+ T細胞有著密切的聯系，因此我們推測Th9與SS的發生、發展有著密切的關系。

3 結 語

SS是一種臨床常見以侵犯外分泌腺為主的自身免疫性疾病，研究表明，SS患者外周血和涎腺組織中CD4+ T細胞異常分化，分泌大量炎性因子，但CD4+ T細胞的調控及表達機制尚未明確。初始CD4+ T細胞能夠在不同細胞因子的誘導下向不同細胞亞群分化，主要包括Th1、Th2、Th17及Th9細胞之間相互協同，相互抑制，共同維護機體免疫平衡，在復雜的免疫應答中起著重要作用。目前，Th1/Th2及Th17/Treg細胞的失衡，以及其分泌的細胞因子，都已證實在SS的發生、發展中起著重要作用;但Th9細胞對SS的影響，在SS的發生、發展中扮演怎樣的角色，其與Th2和Th17細胞在SS發病中的作用和相互關系值得進一步深入研究，為SS的發病機制和治療提供依據。

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收稿日期：2020-05-09;修回日期：2020-06-06