某三甲醫院危重癥病人萬古霉素血藥濃度監測與臨床用藥87例分析

周冉，方焱，蘇丹

2018年CHINET數據顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的檢出率為34.4%，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）的檢出率更高達82.6%。萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物，主要通過直接與細菌細胞壁前體五肽側鏈末端D-丙胺肽-D-丙氨酸結合，阻止肽聚糖的轉肽作用，抑制其細胞壁合成，改變細胞膜通透性及阻礙核糖核酸合成等機制發揮抗菌作用［1］，目前仍是臨床治療MRSA、MRCNS和腸球菌等耐藥菌所致重癥感染的一線治療藥物［2］。由于該藥治療窗窄、藥動學個體差異較大，在治療過程中易出現腎毒性、耳毒性及紅人綜合征等不良反應［3］，這些不良反應在免疫功能低下、合并疾病多、多器官損傷的危重癥病人中發生率更高［4］。根據《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》，危重癥病人建議進行萬古霉素血藥濃度監測，以降低腎毒性、提高療效。故本研究采用回顧性分析方法，對190例次萬古霉素的血藥濃度監測結果、使用情況，病人病原學檢測結果、腎功能等信息進行統計分析，為臨床合理使用萬古霉素提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年12月期間中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）重癥監護病房（ICU）使用注射用鹽酸萬古霉素的162例住院病人，其中有87例病人共進行190例次萬古霉素血藥濃度監測。本研究經病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 實驗儀器及藥品 全自動免疫分析儀（型號：ARCHITECT i1000sr，廠家：Abbott Laboratories）；離心機（型號：北京TGL-16G，廠家：上海安亭科學儀器廠）；注射用鹽酸萬古霉素（美國禮來公司或浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，生產批號C542247、C585408、C676732、C893139、C880387，規格0.5克/瓶）。

1.3 血藥濃度監測 使用全自動免疫分析儀，采用化學發光法（CMIA）對萬古霉素的血藥濃度進行監測?；瘜W發光法主要通過萬古霉素抗體包被的微粒子與樣本中的吖啶酯標記的萬古霉素結合物結合，沖洗，加入預激發液和激發液到反應混合物中，根據其發生的化學發光反應測量萬古霉素的濃度。

1.4 判斷標準 根據《中國萬古霉素治療藥物監測指南》［5］，對于一般成年病人，建議萬古霉素目標谷濃度維持在10～15μg/mL，對于嚴重MRSA感染（如菌血癥、心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎）的病人，建議萬古霉素目標谷濃度維持在15～20μg/mL，以降低感染治療失敗率。故本研究將萬古霉素血藥谷濃度分為三級：＜10μg/mL，10～20μg/mL，＞20μg/mL。萬古霉素的治療窗為10～20μg/mL。

剔除行連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的病人，運用修正的MDRD計算方法估算病人肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl），再按照用藥前CrCl將病人分為腎功能正常組CrCl≥90 mL/min、腎功能輕度下降組60 mL/min≤CrCl＜90 mL/min、腎功能中度下降組 30 mL/min≤CrCl＜60 mL/min、腎功能重度下降組CrCl＜30 mL/min。

1.5 統計學方法 用IBM SPSS 24.0對數據進行整理和分析，計量資料用±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK方法；定性資料以例數和構成比進行統計描述，采用χ2檢驗分析差異性。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 87名病人共監測血藥濃度190例次，平均檢測2.16例次；56名男性病人共監測114例次，31名女性病人共監測45例次。年齡范圍為15～94歲，年齡（53.33±17.66）歲。

2.2 感染部位及病原學檢查 感染部位位居前四位的是肺部感染40例（45.98%），血液感染26例（29.86%）、中樞感染5例（5.75%）、腹腔感染4例（4.60%）；多名病人多部位感染。87名病人送檢率為100%，陽性率為75.86%（66/87），送檢標本包括腦脊液、血液、痰液、引流液等。66例陽性結果中，回報革蘭陽性菌的占57.58%（38/66），位居前三分別是金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、人葡萄球菌人亞種，而革蘭陰性菌位居前三的是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌，真菌感染占16.67%（11/66）。多名病人培養出2種或2種以上病原菌。

2.3 血藥濃度監測情況 190例次監測結果顯示，血藥濃度分布范圍為1.84～94.33μg/mL，血藥濃度（24.48±18.65）μg/mL，在治療窗的占35.3%；首次監測血藥濃度（25.17±21.20）μg/mL，在治療窗內的僅占26.67%。在各濃度分布范圍內，對首次濃度和非首次濃度進行比較，差異有統計學意義（χ2＝10.404，P＝0.006）。結果見表1。

表1 萬古霉素注射190例次監測結果血藥濃度分布情況

2.4 日劑量與萬古霉素血藥濃度的關系 190例次萬古霉素血藥濃度，根據萬古霉素使用日劑量將其分為三組，分別為日劑量＜2.0 g組、＝2.0 g組和＞2.0 g組，比較不同日劑量對血藥濃度的影響。對不同濃度范圍內的不同萬古霉素使用日劑量進行比較，差異有統計學意義（χ2＝20.92，P＜0.001）。結果見表2。

表2 萬古霉素注射190例次不同日劑量萬古霉素濃度分布情況

2.5 各年齡段萬古霉素血藥濃度的分布情況 將87名病人按照年齡分成四組：15～＜18歲組、18～60歲組、60～75歲組、＞75歲組，比較萬古霉素血藥濃度差異。結果顯示：僅15～＜18歲組的血藥濃度在治療窗內，而18～60歲組、60～75歲組以及＞75歲組的血藥濃度均值均超出治療窗。低于10μg/mL占比最高的是15～＜18歲組，在10～20μg/mL之間占比最高的是60～75歲組，高于20μg/mL占比最高的是＞75歲組。老年病人中，共監測萬古霉素血藥濃度62次，血藥濃度低于治療窗的僅占12.9%（8/62），高于治療窗的占48.39%（30/62）。對不同年齡段內不同濃度分布范圍進行比較，差異無統計學意義（χ2＝8.156，P＝0.227）。年齡段組間所監測的萬古霉素濃度進行比較，各組間差異無統計學意義（F＝1.351，P＝0.259）。結果見表3。

表3 萬古霉素注射190例次不同年齡段病人血藥濃度分布情況

2.6 腎功能變化 剔除16名行CRRT病人，按照Ccr將剩余71例病人分成四組，如表4所示。對腎功能不同組間的萬古霉素濃度進行比較，差異有統計學意義（F＝15.09，P＜0.001）；進一步觀察同一腎功能下不同給藥劑量對萬古霉素血藥濃度的影響，各組間均差異無統計學意義。結果見表4。

各組用藥前后尿素氮、血肌酐、白蛋白以及肌酐清除率變化如表5所示。腎功能正常組用藥后尿素氮顯著高于用藥前，差異有統計學意義（t＝-2.183，P＝0.038），腎功能輕度下降組用藥后肌酐清除率顯著高于用藥前，差異有統計學意義（t＝-2.205，P＝0.048），其余各組腎功能指標在用藥前后差異無統計學意義。結果見表5。

有15例萬古霉素給藥后發生急性腎損傷，發生率為21.13%（15/71）；年齡為（51.80±19.55）歲，萬古霉素血藥濃度為（40.08±24.83）μg/mL，首次監測血藥濃度為（36.95±27.09）μg/mL。

2.7 腎功能亢進病人血藥濃度分布情況 腎功能亢進病人13例，發生率為18.31%（13/71）。腎功能亢進的病人的年齡范圍是15～73歲，年齡為（50.46±20.59）歲，首次血藥濃度為（9.91±4.81）μg/mL，達標率為38.46%（5/13）。

表4 萬古霉素注射190例次不同腎功能組不同日劑量的血藥濃度情況/±s

表4 萬古霉素注射190例次不同腎功能組不同日劑量的血藥濃度情況/±s

注：與腎功能正常組比較：a P＜0.05，與腎功能輕度下降組比較：b P＜0.05

正常輕度下降中度下降重度下降1 6.7 3±9.9 1 1 4.1 8±6.5 4 2 5.1 6±1 7.0 2_5 4 2 2 3 7 1 6 1 3.0 4±8.0 9 2 1.8 4±1 9.8 6 a 3 4.4 4±2 2.2 6 ab 3 6.1 4±2 0.3 3 ab 5 2 8 6 1 8.9 8±6.3 5 1 1.7 4±3.1 3 3 9.5 6±1 9.9 9 2 9.5 1±1 2.2 6 4 6 1 8 2 5 1 0 1 2.1 6±7.9 6 2 3.8 1±2 1.4 8 3 4.2 8±2 3.8 1 4 0.1 2±2 3.6 2 3 2 4 0

表5 不同腎功能71例用藥前后腎功能指標變化/±s

表5 不同腎功能71例用藥前后腎功能指標變化/±s

腎功能正常輕度下降中度下降重度下降例數29 13 19 10肌酐/（μmol/L）白蛋白/（g/L）尿素氮/（μmol/L）肌酐清除率/（mL/min）用藥前44.8±11.40 80.6±20.07 114.53±23.84 308.39±189.76用藥后48.96±17.44 89.23±91.42 118.87±8.03 235.11±141.98用藥前30.52±4.85 31.65±9.01 29.43±8.03 27.23±7.46用藥后32.20±6.25 31.22±8.04 29.96±6.17 27.48±5.21用藥前7.42±2.47 10.31±3.69 17.10±11.32 26.67±22.21用藥后11.16±9.44 10.914±8.43 23.28±11.32 36.02±23.77用藥前144.11±53.38 75.98±6.72 44.15±9.02 18.53±7.29用藥后136.47±57.08 111.43±60.31 60.30±40.39 19.21±7.94

3 討論

3.1 血藥濃度監測人群 近年來，隨著MRSA、MRCNS等耐藥菌的檢出率不斷上升，萬古霉素的使用率亦逐年增加，根據《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》，推薦所有危重癥病人均應行萬古霉素血藥濃度監測。但近三年本院重癥監護室行萬古霉素治療的162例危重癥病人中僅有87例病人進行了萬古霉素血藥濃度檢測，檢測率53.7%，該院沒有充分發揮臨床用藥的監測作用，應當加強萬古霉素血藥濃度監測。

我們觀察到，老年病人的萬古霉素血藥濃度結果在治療窗的比例不足40%，其中低于治療窗的占12.9%（8/62），高于治療窗的占48.4%（30/62），該結果與何瑾等［6］、王延臣［7］研究結果相似。如表3所示，18～60歲組、60～75歲組、＞75歲組的病人血藥濃度均值均超出治療窗，隨著年齡的增加，平均血藥濃度隨之升高，可能由于老年人生理機能減退，機體對藥物的吸收、分布、代謝及排泄能力下降，機體細胞膜結構變化，導致藥物受體數目出現不同程度減少或受體親和力發生改變，對藥物的適應力降低，對多數藥物敏感性增強［8-9］。因此，臨床應重視重癥病人中老年群體的萬古霉素血藥濃度監測，保證其用藥的安全性和有效性。

3.2 萬古霉素血藥濃度分布情況 根據《中國萬古霉素治療藥物監測指南》推薦，萬古霉素的濃度應維持在10～20μg/mL。當萬古霉素濃度＜10μg/mL時，易增加誘導耐藥風險，導致治療失??；萬古霉素濃度＞20μg/mL時，腎損傷發生率顯著增高［10］。本研究中，190例次萬古霉素的血藥濃度達標率不足40%，其原因之一可能是部分病人血藥濃度的監測時機不合理，從而導致結果的不準確。對于腎功能正常的病人，建議在首次給藥48 h后進行血藥濃度監測，而腎功能不全病人，推薦首次給藥72 h后開始血藥濃度監測。此外，該結果提示該醫院萬古霉素血藥濃度監測并未充分發揮其作用，作為臨床藥師，對萬古霉素臨床合理使用的指引和干預不夠，并沒有在病人治療過程中根據血藥濃度結果適時調整萬古霉素給藥方案，今后臨床藥師應更加高效、精準地參與并干預臨床合理用藥。

3.3 日劑量與萬古霉素濃度分布情況 萬古霉素常規推薦劑量是每天2 g，1 g每12小時。根據2011年美國感染病協會（IDSA）MRSA指南推薦，萬古霉素給藥劑量為每次15μg/mL（依據實際體質量計算），每8～12小時給藥一次，單次劑量不超過2 g，日劑量一般不超過4 g。我們發現，對于腎功能正常的病人，使用常規推薦日劑量，平均血藥濃度在治療窗內，但是對于腎功能下降的病人，血藥濃度大多不在治療窗內。首次給藥按照萬古霉素常規推薦劑量給藥的方案占比極大，達半數以上，但是達標率僅34.33%。這種常規的推薦劑量沒有考慮危重癥病人特殊的病理生理特點，比如低蛋白血癥病人伴有毛細血管增加、組織水腫，使藥物的表觀分布容積顯著增加，另外腎功能狀態以及CRRT等支持治療手段均能影響萬古霉素的藥物清除［11］。臨床應綜合考慮病人年齡、體質量、白蛋白及肌酐水平等指標，確定萬古霉素初始劑量，后根據血藥濃度結果、腎功能變化情況及時調整給藥劑量，實現萬古霉素個體化和精準化給藥。

3.4 萬古霉素血藥濃度與腎功能 如表4所示，按照腎功能對病人進行分組，考察腎功能對萬古霉素血藥濃度的影響，結果提示隨著病人腎功能水平的下降，萬古霉素血藥濃度結果呈上升趨勢?？疾焱荒I功能水平下不同給藥日劑量對于萬古霉素血藥濃度的影響發現，三種日劑量下，腎功能中度下降組和重度下降組血藥濃度水平均超出治療窗。結果表明病人腎功能對萬古霉素血藥濃度有影響，腎功能受損影響萬古霉素藥物的排泄，導致藥物暴露量增加，從而增加病人萬古霉素血藥濃度。

在71例病人中，有15例病人發生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），發生率為 21.13%（15/71），該結果與Cheng 等［12］研究一致。2012年，改善全球腎臟預后（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）工作組發布了KDIGO指南，將48 h內肌酐上升26.5μmol/L以上，尿量持續6 h少于0.5 mL·kg-1·h-1或7 d內肌酐水平增至基線1.5倍，診斷為急性腎損傷［13］。Elyasi等［14］認為，萬古霉素氧化作用導致的腎小管缺血是導致其腎毒性的主要機制。研究發現，15例AKI病人的平均血藥濃度較高，根據多項研究顯示，萬古霉素濃度是AKI發生的獨立危險因素，濃度越大，對AKI預測的敏感性和特異性越強［15］。此外，這些病人較低的白蛋白水平也增加了發生AKI的可能，原因可能是低蛋白血癥影響萬古霉素的游離血藥濃度，延長其半衰期，導致腎毒性發生率顯著增加。

值得注意的是，在71例病人中，有13例腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）病人。腎功能亢進是指腎臟對藥物的清除能力增強，CrCl＞130 mL/min時考慮病人可能存在ARC，危重癥病人中ARC的發生率為20%～65%［16］。本研究中，腎功能亢進的發生率為18.31%（13/71），發生率低于20%。Udy等［17］和 Campssi等［18］的研究表明，根據24 h或8 h尿肌酐計算Ccr是衡量ARC更精確的標準，血肌酐估算的Ccr預測ARC的敏感性和特異性分別是39.8%和90.8%，而本研究采用的是血肌酐，這說明某些Ccr正常的病人其實是ARC病人，這可能是本研究中腎功能亢進發生率較低的原因。Sime等［19］研究報道，ARC發生的風險因素包括年齡≤50歲、男性、膿毒癥、創傷、序貫器官衰竭評分≤4分等。在本次研究中，ARC病人的平均年齡比整體病人的平均年齡偏低，說明較小的年齡發生ARC的風險較高，可能是低齡病人具有更好的基礎腎臟及心臟狀態，在急性疾病及應激狀態出現時，更容易導致心輸出量代償性增加，腎血管灌注增加，繼而發生ARC［20］。在其他研究中發現，ARC病人的平均年齡或中位年齡在34～50歲之間［21-22］，但本研究ARC病人的平均年齡和中位年齡均在50歲以上，可能原因是本次ARC病人的樣本數據較少（13例）所致。在13例ARC病人中，有53.85%（7/13）病人因創傷入院，在一些研究中，創傷也被描述為ARC發生的危險因素，由于肌酐是肌肉代謝的產物，在創傷的疾病早期，肌肉的高分解代謝會導致肌酐的急劇增加，代謝底物的增加致使腎小球對于肌酐的濾過率隨之增加。此外，13例病人中，首次用藥劑量均為每12小時1.0 g，但是首次血藥濃度不達標率的占53.85%（7/13），該結果提示，ARC病人普遍存在萬古霉素初始經驗性用藥劑量不足，萬古霉素血藥濃度均值明顯低于整體血藥濃度均值，這與Chu等［23］研究結果一致，由于病人肌酐清除率的增加，ARC病人的抗菌藥物濃度難以到達治療窗。因此對于腎功能亢進的危重癥病人，需要早期給予更高劑量，根據血藥濃度個體化用藥，以達到目標靶濃度，確保臨床療效。

4 結論

總之，危重癥病人應當加強萬古霉素個體化用藥，臨床需綜合病人的年齡、腎功能、基礎疾病等情況更加審慎地確定初始劑量，并根據血藥濃度結果及時調整用藥劑量。此外，對于發生用藥后發生AKI的病人，應及時停藥；并盡早識別ARC病人，對于ARC病人應當提高萬古霉素血藥濃度監測水平，并擴大對于ARC病人的研究樣本，使ARC病人個體化用藥療效加強，提高治愈率，使萬古霉素臨床用藥更加安全、有效、經濟。