二甲雙胍聯合化療對非小細胞肺癌合并糖尿病患者生存期的影響及臨床療效的Meta分析

肖馳 李瑞陽 徐丹 林芷伊 李晶 王儒涵 鞏平

(石河子大學醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最致命的癌癥之一。目前，肺癌約占所有癌癥死亡率的五分之一〔1，2〕。在肺癌患者中，大約 80%的患者被診斷為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中60%的患者常常到了局部進展期〔3〕。由于大量患者此時通常被診斷為晚期癌癥，所以NSCLC患者的5年生存率很低。多種研究都強調肺作為糖尿病(DM)患者的靶器官〔4，5〕，DM是肺癌患者常見的慢性病。根據監測，SEER對11 190例早期NSCLC患者進行的分析表明，DM患病率較高〔6〕。同時，DM的診斷也與肺癌的高概率相關。最新的一項對97項研究的Meta分析顯示，有820 900例患者報告了肺癌死亡率與DM診斷的中度關聯〔7〕。盡管其相關性，DM與肺癌結局的關聯也得到了關注，結果最終發現各種調查尚無定論。據報道監測，流行病學和最終結果(SEER)計劃數據庫研究及DM患者肺癌總生存率較低的一些跡象，包括腫瘤復發〔8〕。相反，某些研究報道肺癌患者和DM患者存活期長〔9〕。DM對肺癌患者遠期預后的影響尚不清楚〔10〕，一些研究表明高糖(HG)可顯著增強NSCLC細胞的增殖和遷移〔11〕。目前，二甲雙胍廣泛應用于2型DM(T2DM)患者的一線治療，并且已成為若干國家的，甚至是國際的指南。二甲雙胍是一種耐受性良好的雙胍衍生物，可調節血糖水平并降低DM并發癥的風險。除了代謝性疾病的影響外，一些基于人群的研究報道，在DM患者中使用二甲雙胍可降低患癌癥的風險并改善癌癥相關結局〔12〕?；仡櫺匝芯匡@示二甲雙胍對Ⅱ～Ⅳ期NSCLC一線化療患者預后有影響〔13〕。盡管手術和放射治療及新的化療藥物取得了進展，但肺癌患者的預后仍然不能令人滿意〔14〕，因此需要強調開發新的方法來提高目前治療的有效性。一些已發表的研究報道，二甲雙胍治療可以改善DM患者的生存期〔15～18〕；然而，現有文獻中已經發現許多不一致之處。因此，為了提供二甲雙胍治療對肺癌患者生存期影響的可靠和最新證據，并進一步評估其基于組織學亞群的相關性，我們進行了系統評價和Meta分析。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①文獻類型：可查詢的隨機對照研究，包括中文和英文，公開發表日期截止至2018年6月1日；②研究對象：NSCLC合并DM患者；③干預措施：二甲雙胍聯合化療；④結局指標：總生存期(OS)和無疾病進展生存期(PFS)。

1.2排除標準 ①重復文獻(作者及題目相同即認可為相同文獻)；②數據或資料不全的文獻。

1.3檢索策略 檢索數據庫包括PubMed，Emabase，Web of Science Cochrane圖書館，CBM，萬方和CNKI。限定檢索日期：截至2018年6月1日。中文檢索詞包括 “NSCLC/DM/二甲雙胍/化療”。英文檢索主要采用主題詞加自由詞的方式進行，主題詞和自由詞的確定通過檢索Pubmed主題詞譜(Mesh)獲得，整個過程由2名研究員獨立進行。

1.4質量控制與資料提取 采用Cochrane圖書館提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，涉及選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚和發表偏倚等內容。由2名研究根據量表的條目和方法獨立進行，決定取舍，最終形成一致意見。資料提取包括：第一作者、文獻發表時間、樣本量、研究設計類型、結局指標等。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3 軟件，使用調整的Cox比例HRs進行定量分析，然后計算使用二甲雙胍治療(或不治療)NSCLC和DM患者的OS和PFS的聯合HRs。各研究之間的異質性結合χ2檢驗和I2值的大小進行，若I2≤50%，采用固定效應模型，若I2>50%，采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1文獻篩選情況 通過關鍵詞檢索獲得文獻271篇，采用納入和排除標準并通讀全文后，最終納入文獻6篇，均為隨機對照研究，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征 共納入3 048例患者，其中二甲雙胍聯合化療組954例，未使用或者使用其他藥物化療者2 094例，對納入研究的質量進行了評估。嚴格評估納入研究中的偏見風險。所有納入的研究都是隊列研究?；咎卣饕姳?。紐卡斯爾-渥太華(NOS)量表中得分為5分的研究被認為是高質量的。方法學的評分細節見表2。

圖1 研究的納入和排除標準流程

表1 納入文獻基本特征

Met：二甲雙胍；Other：其他治療

2.3納入文獻偏倚風險評估 納入研究對受試者進行了隨機分配，其中6項研究均提到了具體分配方式；6項研究均未提及分配隱藏問題，結局指標均有OS，其中3項有PFS，均可進行數據合成與Meta分析，未發現發表偏倚。見圖2。

表2 該薈萃分析中包括的6項隊列研究的方法學質量評估(參考NOS進行隊列研究)

圖2 OS、PFS相關的漏斗圖

2.4Meta分析結果 有6篇文獻適合研究二甲雙胍聯合化療對NSCLC合并DM OS和PFS的影響〔15，17，19～22〕，其中5篇文獻顯示OS有顯著改善。Meta分析顯示，接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM的患者相比，OS明顯改善(隨機效應模型為0.76 (95%CI：0.66～0.89)，分析中觀察到顯著的異質性(I2=41%，P=0.005)。見圖3。PFS的數據來自3項研究，其中兩項報告顯示二甲雙胍治療患者的PFS顯著改善。Meta分析顯示，與非二甲雙胍治療相比，二甲雙胍治療與PFS升高有關，差異有統計學意義。固定效應模型，合并的HR=0.68，95%CI=0.49～0.94，P=0.02；異質性，I2=63%，P=0.07)，見圖4。

圖3 二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者的OS森林圖

圖4 二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者的PFS森林圖

3 討 論

自2011年以來，越來越多的研究報道了二甲雙胍對癌癥患者生存的影響。以前的研究表明，二甲雙胍可能與DM患者的預后相關，并且接受二甲雙胍的患者與接受替代抗DM藥物的患者相比，存活率顯著提高。Lin等〔15〕認為二甲雙胍治療可提高NSCLC合并DM患者的存活率，這一發現與其他四項回顧性隊列研究結果一致。Ahmed等〔19〕在40例NSCLC合并DM患者隊列中發現二甲雙胍與OS無相關性。因此，這些發現強調了聯合分析在評估二甲雙胍治療對NSCLC患者生存的影響中的重要性，以便從患者管理的角度獲得更多信息。根據6項研究的數據，確定NSCLC合并DM患者的OS和PFS都有所降低。組織學類型的分層分析顯示，與其他抗DM藥物相比，二甲雙胍治療顯著改善了NSCLC患者的OS。二甲雙胍的使用還與NSCLC中PFS的顯著改善相關，值得注意的是Ahmed等〔19〕研究是唯一一項報告服用二甲雙胍的DM NSCLC患者生存率降低的研究。相比之下，其他五項納入研究證明了二甲雙胍治療對生存的積極影響〔15，17，20，22，23〕，有幾個可能的因素會影響研究之間差異的發現。①患者特征的差異導致研究結果的偏差；②Ahmed等〔19〕包括所有階段的NSCLC合并DM患者，在他們的分析中沒有對NSCLC治療的差異性進行對照分析；③NSCLC合并DM患者樣本大小為40并不構成足夠大的樣本量。此外，二甲雙胍與不同組織學NSCLC亞型之間潛在的相互作用可能會影響這些人群的臨床結果，這些因素可能導致不同的結果。

在目前的Meta分析中，Arrieta、Lin和Wink等〔15，17，20〕研究結果表明，二甲雙胍治療DM合并NSCLC患者與改善OS有關；然而，這并未對PFS產生任何影響。二甲雙胍可以預防疾病進展；因此，簡單地比較治療(或不治療)二甲雙胍的患者可能無法完全了解其效果。Chen等〔23〕闡明了二甲雙胍治療的累積時間與DM患者生存率的顯著改善之間的聯系?？赡苄枰L期隨訪和時間依賴性累積變量來確定二甲雙胍治療與DM肺癌患者OS之間的關聯，尤其是早期疾病患者。關于劑量反應和生存之間的關系，Medairos等〔21〕沒有發現PFS與二甲雙胍每日劑量的增加之間存在顯著相關性的證據。一項類似的研究〔24〕表明二甲雙胍暴露與結直腸癌合并DM人群存活率增加之間存在聯系。個體同時診斷出癌癥和DM，據報道其頻率增加，越來越多的研究表明二甲雙胍治療因素與影響癌癥信號網絡的一個或多個部分的癌癥之間存在復雜的關系，可能與癌癥死亡率有關。各種實驗室研究報道，二甲雙胍治療抑制細胞增殖，減少集落形成〔25～27〕，提示二甲雙胍誘導的AMPK通路的激活可能抑制腫瘤細胞下游細胞的生長和增殖〔28〕。這些研究結果表明，二甲雙胍降低內源性胰島素水平可能有助于其抗腫瘤活性〔29〕。其他體外研究報道了類似的發現，即適當降低雌激素水平的安全組合策略的應用可以有效地影響與減少乳腺癌復發和死亡相關途徑的生物標志物〔30〕。此外，一項Meta分析報道，乳腺癌診斷后服用二甲雙胍與延長總生存期相關，研究結果強調了二甲雙胍對乳腺癌合并DM患者的潛在益處〔31〕，基于在臨床前研究中報道的與二甲雙胍相關的抗癌機制及越來越多的證明二甲雙胍與存活之間關系的回顧性分析，認為二甲雙胍應被視為潛在的癌癥輔助治療藥物〔32〕。目前的Meta分析存在一定的局限性，首先，所包括的回顧性研究的設計不同，這些研究中使用的調整估計并不總是用相同的變量進行調整，所有這些因素都可能導致研究中的異質性。雖然我們應考慮潛在異質性的隨機效應模型，但是必須仔細解釋異質性；其次，用二甲雙胍和不使用二甲雙胍治療的患者的分組可能是一個過于簡單的比較，大多數肺癌合并DM患者在隨訪期間接受了不同劑量的一種或多種降糖藥和其他藥物，評估各種藥物之間復雜相互作用對臨床結果的影響非常困難?？傊?，我們的研究結果證明了二甲雙胍對NSCLC合并DM患者近期療效，提示二甲雙胍治療后存活率有顯著改善。為進一步證實我們的研究結果，需要對二甲雙胍的療效進行高質量的研究來改善NSCLC合并DM患者的治療。