基于數據挖掘技術研究治療膝骨關節炎腎虛血瘀型方劑的組方配伍規律

孔德忠 歐梁 郭禮躍 甘元偉 管志翔

【摘 要】目的：基于中醫傳承輔助平臺分析期刊與專利文獻中治療膝骨關節炎腎虛血瘀型方劑的用藥配伍規律。方法：篩選2013年1月至2019年1月中國知網、維普、萬方、超星、讀秀學術、超星匯雅圖書、國研等數據庫中治療膝骨關節炎腎虛血瘀型的方劑，通過中醫傳承輔助平臺構建方劑數據庫，利用該軟件集成的關聯規則及熵聚類等數據挖掘算法，總結治療膝骨關節炎腎虛血瘀型方劑中的用藥頻次、常用藥對、潛在藥對及發現新處方。結果：通過對85首治療膝骨關節炎腎虛血瘀型方劑所含藥物的頻次統計分析，得到常用藥物33味，其中牛膝、川芎、當歸、杜仲、甘草、獨活的使用頻次較高;使用頻次較高的藥對有26個，其中川芎與牛膝、當歸與牛膝位居前2位，杜仲與牛膝、當歸與川芎并列第3位;通過熵層次聚類分析法發現關聯系數較高的潛在藥對44個及潛在新處方10個。結論：治療膝骨關節炎腎虛血瘀型的方劑多以補益肝腎為主，兼以活血化瘀、通絡止痛為輔，挖掘得到的新處方具有潛在的臨床應用和新藥開發價值。

【關鍵詞】 骨關節炎，膝;數據挖掘;腎虛血瘀;關聯規則;聚類分析

【ABSTRACT】Objective：Based on the auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance，to analyze the medicinal compatibility for the treatment of knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type in journals and patent literature.Methods：Prescriptions for knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type（from January 2013 to January 2019）were screened from the databases of CNKI，VIP，Wanfang，Chaoxing，Duxiu Xueshu，Super star Huiya books and Guoyan.The database of prescriptions was constructed through the auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance.By using the data mining algorithms such as association rules and entropy clustering integrated with the software，medicinal frequency，frequent meicinal pairs，potential medicinal pairs and newly discovered prescriptions used to treat knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type were summarized.Results：Through the statistical analysis of the frequency of 85 prescriptions，33 commonly used medicinals were obtained，among which Niuxi（Radix Achyranthis Bidentatae），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Duzhong（Cortex Eucommiae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae）and Duhuo（Radix Angelicae Pubescentis）were frequently used.Twenty-six pairs were frequently used，among which Chuanxiong and Niuxi，Danggui and Niuxi were in the top two，and Duzhong and Niuxi，Danggui and Chuanxiong both were in the third place.The results showed that there were 44 potential pairs and 10 potential new prescriptions with high correlation coefficient.Conclusion：The prescriptions treating knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type are mainly tonifying the liver and kidney，supplemented by promoting blood circulation and removing blood stasis，dredging collaterals and relieving pain.The new prescriptions have potential clinical application and development value.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;data mining;kidney deficiency and blood stasis;association rules;cluster analysis

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種退行性疾病，包括滑膜炎、關節軟骨破壞、軟骨下骨重建等病理改變，伴有持續性疼痛和關節功能障礙，極大地影響了患者的生活質量[1]。隨著人口老齡化的加劇，KOA的發病率也隨之上升，2020年可能會成為全球第4大疾病，給整個社會帶來沉重的經濟負擔[2]。大量文獻統計，中醫藥仍然是目前國內治療KOA最主要的方法[3]。中醫學認為，本病的病機是腎虛和血瘀，其中腎虛是基本病機，血瘀是關鍵病機[4]。中醫傳承輔助平臺是中國中醫科學院中藥研究所與中國科學院自動化研究所聯合研發的數據挖掘軟件，該軟件是集數據收集、管理、查詢、分析、網絡可視化于一體的平臺，應用方便，功能強大，目前得到全國各地名老中醫工作室的廣泛應用，國醫大師、院士等高度認可[5]。本研究運用該平臺數據挖掘、統計功能，分析治療KOA腎虛血瘀型的組方規律，以期更好地指導臨床遣方用藥，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源 檢索中國知網、萬方、維普、讀秀學術、超星匯雅圖書、國研等數據庫，以“骨關節炎”“腎虛血瘀”“中醫”“中藥”等檢索詞，檢索時間為2013年1月至2019年1月，共檢索到與KOA相關的文獻2389篇，嚴格按照處方納入標準及排除標準，通過閱讀摘要、瀏覽全文，最終得到符合標準的處方文獻85篇。文獻檢索流程見圖1。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標準 ①選擇明確單獨使用中藥湯劑治療KOA腎虛血瘀型的臨床研究文獻，包括臨床觀察、個案報道、病例分析、專家經驗介紹等;②中藥處方藥物名稱及劑量明確者。

1.2.2 排除標準 ①湯劑之外的劑型，如膠囊、顆粒、丸散等劑型;②方藥組成不完整者;③方藥劑量欠缺者;④中西醫結合治療的療效探討或基礎研究者;⑤重復方劑（兩方合用者除外）。

1.3 處方錄入與核對 將上述篩選的方劑錄入中醫傳承輔助系統（V2.5），對藥物名稱進行統一規范，為確保數據的完整性及可靠性，在方劑成功錄入后，再由雙人對錄入數據進行比對審核。

1.4 藥名規范 按照《中華人民共和國藥典》[6]和《中藥學》[7]，將方劑中涉及的中藥名稱進行規范，將川牛膝、牛膝統一規范為牛膝，豐城雞血藤、雞血藤規范為雞血藤等。

1.5 數據分析 運用“中醫傳承輔助系統”中“數據分析”模塊進行統計分析（包括藥物頻次統計、組方規律分析、新方分析）。數據分析流程見圖2。

2 結 果

2.1 治療KOA腎虛血瘀型處方中用藥頻次≥10的中藥 對治療KOA腎虛血瘀型的85首處方進行藥物頻次統計，使用頻次 > 10的藥物有33味，使用頻次前5位分別是牛膝、當歸、川芎、杜仲、甘草，見表1;前2位藥物（牛膝、當歸）用量及用量頻次分析見圖3、圖4。

2.2 基于Apriori算法的處方規律分析 應用Apriori算法[8]，把藥物組合出現的頻次由高到低排序，“川芎，牛膝”“當歸，牛膝”分別居于前2位，“杜仲，牛膝”和“川芎，當歸”并列第3位，見表2;應用Apriori算法所得關聯規則藥物組合見表3;藥物之間的關聯規則網絡化展示見圖5、圖6。

2.3 基于復雜系統熵聚類[9]的處方組方規律分析

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 依據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，把相關度設置為8，懲罰度設置為4，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度，將關聯系數0.04以上的藥對列表，見表4。

2.3.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 按照相關度與懲罰度約束，得到核心藥物組合44條，前2位組合依次是“川芎、牛膝”“當歸、牛膝”;得到4味藥組合1條，3味藥組合13條，2味藥組合30條。見表5。

2.3.3 基于無監督熵層次聚類[10]的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類法，得到10個新處方，見表6;新處方網絡展示，見圖7。

3 討 論

KOA是以關節軟骨損傷及進行性消失、骨質增生為特點的退行性疾病，易反復發作，纏綿難愈，好發于中老年人。中醫學將本病歸屬于“痹證”范疇[11]，并認為其為本虛標實證，以腎虛為本，血瘀為標，病位在關節。馬浩哲等[12]提出KOA的病理基礎是肝腎虧虛、氣血不足，加之外傷致瘀血內阻，氣血運行失調所致。陶陽等[13]認為，KOA發病與腎氣虧虛密切相關，長期的腎氣虧虛致使其他臟腑受其累及，從而導致氣血的生成與運行受阻，最終形成腎虛血瘀證。宋敏等[14]研究發現，通過補益肝腎、強筋壯骨、活血化瘀等方法，可明顯減輕腎虛血瘀型骨痹患者的癥狀。郭雪霞等[15]認為，其病機當屬腎虛血瘀，治療上應突出補腎活血化瘀。

本研究通過搜集中國知網、萬方、維普等中文數據庫中近6年中醫藥治療KOA腎虛血瘀型的相關文獻85篇，運用平臺數據挖掘、統計功能，分析治療KOA腎虛血瘀型的組方規律，挖掘出新處方。通過藥物用藥頻次分析，使用藥物出現頻次由高到低排列居于前8位的是牛膝、當歸、川芎、杜仲、甘草、獨活、熟地黃、白芍、雞血藤，相較于其他藥物，其中又以牛膝、當歸、川芎出現頻次最高，其用量也偏大，由此可知，治療KOA的藥物主要以補益肝腎、活血通絡為主，這在很大程度上與KOA腎虛血瘀的病因病機相切合。應用關聯規則數據挖掘方法，按照藥物組合出現頻次前10位的分別是“川芎，牛膝”“當歸，牛膝”“杜仲，牛膝”“川芎，當歸”“獨活，牛膝”“甘草，牛膝”“杜仲，當歸”“熟地黃，牛膝”“川芎，當歸，牛膝”“杜仲，當歸，牛膝”。以上藥物組合大多以補益肝腎、強筋健骨、活血化瘀、通絡止痛為主。藥物組合置信度 > 0.9的分別是“川芎，杜仲→牛膝”“桑寄生→牛膝”“川芎，杜仲，當歸→牛膝”“杜仲，桑寄生→牛膝”“威靈仙→牛膝”“當歸，獨活→川芎”，其置信度越高，表明臨床療效和可靠性越好，通過置信度可以得出，活血通絡藥與補肝益腎藥配伍使用，對于治療腎虛血瘀型KOA具有很好的臨床療效。利用無監督熵層次聚類數據挖掘方法得到新處方10個，新處方主要由辛溫活血、甘平補益藥組成，以活血通絡、舒筋止痛、補肝腎、強筋健骨為主。對于KOA腎虛血瘀型，其組方運用大多可根據個體差異辨證論治。

綜上所述，本研究運用數據挖掘方法，探討及揭示治療KOA腎虛血瘀型的方劑配伍規律及用藥特點，并得到其藥物使用頻次、核心組合以及新處方。對于KOA腎虛血瘀型多以補益肝腎、強筋健骨、活血通絡止痛為主，這為臨床診治提供數據支撐，同時潛在新處方的發掘為臨床實踐提供了新的線索，但其有效性及安全性仍需更進一步臨床驗證。

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收稿日期：2019-08-07;修回日期：2019-11-24