基于關聯規則研究五味溫通除痹膠囊對類風濕關節炎寒濕證患者的影響

張穎 劉健 姜輝忻 凌龍琰 鮑丙溪 孫廣瀚

【摘 要】目的：研究五味溫通除痹膠囊對類風濕關節炎寒濕證患者免疫炎癥指標的影響。方法：整理2018年12月至2019年6月安徽中醫藥大學第一附屬醫院類風濕關節炎寒濕證住院患者的病例資料。根據是否使用五味溫通除痹膠囊將患者分為治療組（五味溫通除痹膠囊 + 中藥）73例，對照組（單純中藥）317例。分析患者的免疫及炎癥指標。結果：①2組患者在性別、年齡方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。②治療后，2組超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、類風濕因子（RF）等指標均降低（P < 0.05）;而治療組在改善hs-CRP、抗環瓜氨酸肽抗體、免疫球蛋白M方面優于對照組（P < 0.05）。③關聯規則分析顯示，hs-CRP、RF、補體C3等指標的改善均與五味溫通除痹膠囊有較強關聯，且聯合丹參、桂枝等中藥指標的改善明顯優于單純中成藥。結論：五味溫通除痹膠囊能有效改善類風濕關節炎寒濕證患者免疫炎癥指標，且聯合中藥內服與指標的改善存在明顯關聯關系。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕;寒濕證;五味溫通除痹膠囊;免疫炎癥;關聯規則

【ABSTRACT】Objective：To study the effect of Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味溫通除痹膠囊）on the immune and inflammatory indexes of rheumatoid arthritis patients with cold and damp syndrome.Methods：To sort out the case data of rheumatoid arthritis patients in the First Affiliated Hospital of Anhui University of traditional Chinese medicine with cold dampness syndrome from December 2018 to June 2019.The patients were divided into treatment group（Wuwei Wentong Chubi Jiaonang + traditional Chinese Medicine） 73 cases and control group （simple traditional Chinese Medicine） 317 cases according to whether Wuwei Wentong Chubi Jiaonang was used or not.The immune and inflammatory indexes were analyzed.Results：①There was no significant difference in gender and age between the two groups（P > 0.05）.②After?treatment，the indexes of hs-CRP and RF decreased in both groups（P < 0.05），while the treatment group was better than the control group in improving hs-CRP，anti CCP antibody and IgM（P < 0.05）.③The analysis of?association rules showed that the improvement of hs-CRP，RF，C3 and other indicators was strongly related to Wuwei Wentong Chubi Jiaonang，and the improvement of the combination of Danshen（Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma），Guizhi（Ramulus Cinnamomi）and other traditional Chinese medicine indicators was significantly better than that of traditional Chinese medicine alone.Conclusion：Wuwei Wentong Chubi Jiaonang can effectively improve the immune inflammation index of rheumatoid arthritis patients with cold and damp syndrome，and there is a significant correlation between the improvement of the index and the combination of traditional Chinese medicine.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;cold and damp syndrome;Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味溫通除痹膠囊）;immune inflammation;association rules

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性自身免疫性疾病，全球發病率約為1%[1]。其基本病理改變為滑膜炎，滑膜的異常增生，炎性細胞浸潤，血管翳的形成以及由此引發的軟骨、骨和關節囊的破壞，最終導致關節畸形和功能的喪失[2]。五味溫通除痹膠囊為安徽中醫藥大學第一附屬醫院治療RA寒濕證的經驗方，長期應用于臨床，以散寒除濕、活血通絡為主，兼可健脾溫腎，臨床療效確切[3]。本研究采用有關數據處理方法對風濕病科RA寒濕證住院患者的病歷資料進行數據挖掘分析，探討五味溫通除痹膠囊對RA寒濕證患者免疫、炎癥指標的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年12月至2019年6月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院就診的住院RA寒濕證患者390例，按照服藥情況分為治療組和對照組。具體指標包括：超敏C-反應蛋白（hs-CRP）;免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、補體（C3、C4）、

類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）。本研究方案經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準后實施。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照2009年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）共同提出的分類標準[4]。

1.2.2 中醫證型標準 按照《類風濕關節炎病證結合診療指南》[5]中寒濕證診斷標準。主癥：①關節冷痛，觸之不溫，皮色不紅;②疼痛遇寒加重，得熱痛減。次癥：①關節拘急，屈伸不利;②肢冷，或畏寒喜暖;③口淡不渴。舌脈：舌體胖大，舌質淡，苔白或膩，脈弦或緊。符合上述主癥1項，次癥2項，由高年資主治醫師進行診斷。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準和中醫證型標準;②實驗室指標完善，服用五味溫通除痹膠囊及中藥患者。

1.4 排除標準 ①妊娠或哺乳期婦女;②合并心、腦、肺、肝、腎和造血系統等嚴重器質性疾病者;③合并其他風濕性疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等患者;④有關指標不完善者;⑤未服用中藥者。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者內服中藥以桂枝芍藥知母湯加減為主：桂枝10 g、芍藥9 g、知母12 g、附子10 g、陳皮10 g、茯苓10 g、山藥15 g、伸筋草20 g、威靈仙30 g、雞血藤15 g、桃仁15 g、紅花15 g、甘草5 g等。水煎服，每日1劑，早、晚分服。治療組除中藥外，還服用五味溫通除痹膠囊，每次1.2 g（3粒），每日3次。2組療程均為2～4周。此外，2組患者住院期間酌情使用非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥、糖皮質激素等。

2.2 數據處理 利用SQL Server管理工具從安徽中醫藥大學第一附屬醫院臨床數據庫中選擇納入患者的全部資料，然后對數據進行檢查，刪除錯誤數據。關聯規則中將治療后指標改善或者不變設為T，反之為F，并將其設為后項。前項設為1，為五味溫通除痹膠囊;前項設為2，為五味溫通除痹膠囊聯合中藥。設定最小支持度為10%，最小置信度為80%，若生成的關聯規則中所有支持度和置信度都大于最小設定值，則被稱為強關聯規則[6]。

2.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料滿足正態分布以表示，采用配對t檢驗;不滿足正態分布則以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組患者一般資料比較 共納入390例RA寒濕證患者，其中治療組73例，對照組317例。治療前，2組患者在性別、年齡方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

3.2 2組患者治療后臨床指標的改善情況

3.2.1 對照組患者治療后臨床指標的改善情況 治療后，對照組hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgG、IgM明顯降低，且差異有統計學意義（P < 0.05），而抗CCP抗體改善差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

3.2.2 治療組患者治療后臨床指標的改善情況 治療后，治療組hs-CRP、RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG明顯降低，且差異有統計學意義（P < 0.05），而IgA、IgM改善差異無統計學意義（P? > 0.05）。見表3。

3.2.3 2組患者治療前后臨床指標差值比較 治療后，2組hs-CRP、抗CCP抗體、IgM差值比較，差異有統計學意義（P < 0.05）;而RF、C3、C4、IgA、IgG差值比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3.3 五味溫通除痹膠囊與各項指標的關聯分析 設定前項為五味溫通除痹膠囊，即為T;后項為實驗室指標，改善或不變為T，反之則為F。最小支持度為10%，最小置信度為80%。經過Apriori模塊分析，得出五味溫通除痹膠囊與免疫炎癥指標的改善有明顯關聯，且以五味溫通除痹膠囊與hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgM指標改善的關聯為主，支持度 > 10%，置信度 > 80%，提升度 > 1;余下指標不滿足設定的規則。見表5。

3.4 五味溫通除痹膠囊聯合中藥與實驗室指標的關聯分析 設定前項數為2，即五味溫通除痹膠囊聯合某味中藥，后項為實驗室指標，最小置信度為90%，最小支持度為10%。分析得出，五味溫通除痹膠囊聯合中藥與實驗室指標的改善均有明顯關聯，且五味溫通除痹膠囊聯合丹參、雞血藤、威靈仙、桂枝與RF、C3、IgM、IgA指標改善的關聯較高，支持度 > 10%，置信度 > 90%，提升度 > 1。且聯合中藥后，改善指標的置信度明顯高于單純運用中成藥組，見表6。

4 討 論

RA是一種發病機制尚不明確的炎癥性自身免疫性疾病，可歸屬于中醫學“痹證”范疇，其屬正虛邪實，以脾胃虛弱為本，風寒濕熱為標，痰瘀互結為病理基礎。且脾胃虛弱與疾病的發生、發展密切相關[7]?！端貑枴け哉撈酚涊d：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也?！爆F代中醫學認為，本病的發病病機為正氣虛衰，風寒濕等諸邪趁機侵襲，寒濕互結，導致氣血運行不暢，經脈關節失于溫煦及濡養，筋絡痹阻，不通則痛。同時久病后氣滯血瘀致骨骼、經筋失濡養，導致骨關節屈伸不利。而六淫邪氣當中，寒邪、濕邪最易阻滯經脈。寒為陰邪，其性凝滯，易傷陽氣;陽氣不足，溫煦失司，經脈凝結不通，氣血運行不暢，可見關節疼痛拘急。本病屬于本虛標實之證，脾腎虧虛為本虛，寒濕邪痹阻則為標實，治宜溫經散寒、祛風除濕、健脾溫腎[8]。

《素問·痹論篇》曰：“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸?！焙疂衲郎浢}，氣血痹阻不通是本病的重要因素，治療則以散寒祛濕、溫經除痹為主[9]。五味溫通除痹膠囊為劉健治療痹證的經驗方，由桂枝、淫羊藿、片姜黃、茯苓、黃芩等藥物組成。桂枝辛溫，發汗解肌、溫經通脈，《長沙藥解》曰：“桂枝入肝家而行血分，走經絡而達榮郁……舒筋脈之急攣，利關節之壅阻?！币蜣叫粮蕼?，祛風除濕、補腎壯陽，兩者共為君藥。片姜黃辛苦溫，可破血行氣、通經止痛，為臣藥;茯苓甘淡平，可健脾和胃、寧心安神、滲濕利水，為佐藥;桂枝伍茯苓化氣行水，茯苓伍桂枝溫陽除濕，兩者相伍可增強利水除濕之功[10]。黃芩苦寒，調和諸藥并制約桂枝、淫羊藿、片姜黃的辛、溫過度，為使藥。全方以健脾溫腎、祛風除濕、散寒除痹為主要功效，已在長期的臨床應用中顯示出很好的療效[3，11]。藥理研究表現，桂枝揮發油具有較好的抗炎、免疫及促軟骨細胞增殖的作用[12]。游昕等[13]報道茯苓多糖、茯苓三萜有抗炎、提高免疫力等作用。路宇仁等[14]報道淫羊藿苷具有較好的抗炎、骨保護作用，能改善骨質疏松，且還能調節免疫系統功能的活性。研究表明，與模型組相比，五味溫通除痹膠囊中、高劑量組能顯著降低大鼠繼發性足趾腫脹度、多發性關節炎指數、血清丙二醛、一氧化氮水平，升高超氧化物歧化酶水平;病理結果亦發現，五味溫通除痹膠囊能夠減輕大鼠關節病理損傷程度[15]。

人工合成的抗瓜氨酸化蛋白抗體于2010年被納入RA診斷標準，多數患者發病前就存在，與疾病進展和預后有關[16]。其中，抗CCP抗體目前應用范圍最廣，參與RA的病理過程，并與RA的病情活動密切相關[17]。RF與抗CCP抗體一樣是RA的特異性標志物。IgG、IgA及IgM水平升高可引起一系列免疫反應，導致組織損傷，能夠直接參與RA的發病過程[18]。由表2、表3、表4可知，五味溫通除痹膠囊能明顯改善患者免疫炎癥指標，且與單純中藥治療比較，在改善hs-CRP、抗CCP抗體及IgM指標方面療效更好（P < 0.05）。五味溫通除痹膠囊能明顯改善患者的炎癥指標可能與其中的部分中藥具有抗炎作用相關，而改善免疫指標可能與茯苓、淫羊藿等具有調節免疫的作用相關。表明五味溫通除痹膠囊能較好地延緩病情發展，調節患者免疫功能。

補體是非特異性免疫的主要成分，能夠維持機體的免疫自穩。C3、C4是補體系統中的重要組成，在RA患者體內表達多上升，影響患者的免疫系統[19]。由表5可知，五味溫通除痹膠囊與hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgM指標改善的關聯性較強，支持度 > 10%，置信度 > 80%，提升度 > 1。由表6可知，五味溫通除痹膠囊聯合丹參、雞血藤、威靈仙、桂枝與RF、C3、IgM、IgA指標改善的關聯性較強，支持度 > 10%，置信度 > 90%，提升度 > 1。表明五味溫通除痹膠囊在調節患者免疫炎癥方面療效較好。

本研究結果顯示，五味溫通除痹膠囊能有效改善RA患者免疫炎癥指標，調節免疫炎癥反應，中藥內服能有效改善RA患者的各項指標，且聯合五味溫通除痹膠囊后，患者免疫炎癥指標改善更明顯。

參考文獻

[1] BAKTIR AO，SARLI B，CEBICCI MA，et al.Preclinical impairment of myocardial function in rheumatoid arthritis patients.Detection of myocardial strain by speckle tracking echocardiography[J].Herz，2015，40（4）：669-674.

[2] 黃英，陳哲，王玉，等.中藥對類風濕關節炎成纖維滑膜細胞的影響[J].中華中醫藥學刊，2017，35（8）：2095-2097.

[3] 萬磊，劉健.名中醫劉健治療類風濕性關節炎經驗擷菁[J].中國臨床保健雜志，2010，12（6）：613-614.

[4] 李興福.2010年美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟的類風濕關節炎分類標準解讀[J].診斷學理論與實踐，2010，9（4）：307-310.

[5] 姜泉，王海隆，鞏勛，等.類風濕關節炎病證結合診療指南[J].中醫雜志，2018，59（20）：1794-1800.

[6] 王愛平，王占鳳，陶嗣干，等.數據挖掘中常用關聯規則挖掘算法[J].計算機技術與發展，2010，20（4）：105-108.

[7] 張穎，劉健.劉健教授治療類風濕關節炎臨床經驗[J].風濕病與關節炎，2018，7（11）：42-44，50.

[8] 海亞美，程青青，何東儀.類風濕關節炎中醫證候特征分析研究進展[J].上海中醫藥大學學報，2017，31（4）：87-91.

[9] 李宇，唐芳，馬武開，等.基于陽虛寒凝理論探討類風濕關節炎的治療[J].貴陽中醫學院學報，2019，41（2）：4-6，13.

[10] 胥慶華.中藥藥對大全[M].北京：中國中醫藥出版社，1996：87-88.

[11] 張皖東，萬磊，孫玥，等.五味溫通除痹膠囊聯合中藥熏蒸對AS患者外周血CD4+CD25+CD127low/-Treg表達的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2016，22（3）：386-390.

[12] 徐鋒，王德健，王鳳，等.桂枝揮發油的藥理作用研究進展[J].中華中醫藥雜志，2016，31（11）：4653-4657.

[13] 游昕，熊大國，郭志斌，等.茯苓多種化學成分及藥理作用的研究進展[J].安徽農業科學，2015，43（2）：106-109.

[14] 路宇仁，陳昳冰，崔元璐，等.淫羊藿苷藥理作用研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（17）：209-220.

[15] 姜輝，劉健，高家榮，等.五味溫通除痹膠囊對類風濕關節炎風寒濕痹阻證模型大鼠的治療作用[J].風濕病與關節炎，2012，1（6）：23-27.

[16] CORRAO S，ARGANO C，CALVO L，et al.The challenge of using the rheumatoid arthritis diagnostic criteria in clinical practice[J].Inter Emerg Med，2015，10（3）：271-275.

[17] 肖雪野.抗CCP抗體、補體及免疫球蛋白在類風濕性關節炎病理過程中的變化及臨床意義[J].海南醫學院學報，2017，23（4）：514-517.

[18] 梁雙吟，莊祥龍，吳寶花.三種血清指標在類風濕關節炎中的診斷意義[J].中國免疫學雜志，2014，30（7）：972-973.

[19] 謝健敏，莫石蘭，葉珮璣.類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡患者血液免疫指標的分析與比較[J].中國醫藥導報，2013，9（32）：43-45.

收稿日期：2019-12-05;修回日期：2020-01-17