肺結核與肺癌相關性研究進展

李百遠，李元軍, 2，高非凡

(1.延安大學附屬醫院 呼吸內科，陜西 延安 716000；2.延安市第二人民醫院 呼吸與結核科，陜西 延安 716000)

結核病作為世界頭號傳染病殺手，是單一感染源(排名高于艾滋病)導致的主要死亡原因。根據2019年世界衛生組織(WHO)公布的全球結核病報告[1]，2018年全球估計有1 000萬人罹患結核病。結核病負擔嚴重的國家包括印度(27%)、中國(9%)、印度尼西亞(8%)、菲律賓(6%)、巴基斯坦(6%)、尼日利亞(4%)、孟加拉國(4%)和南非(3%)在內的8個國家，以上國家罹患結核病人數占全球結核病總數2/3。肺癌作為最常見的癌癥(占所有癌癥的11.6%)，其臨床起病隱匿，多數患者往往在晚期才得以診斷，且死亡率高，2018年全球超過170萬人死于肺癌[2]。結核病與肺癌的共存可能有以下原因:結核病增加肺癌發生風險，肺癌導致結核病的重新激活，或者這兩種常見疾病同時發生。肺瘢痕是結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染復發后自發愈合的結果，并通過觸發炎癥和組織修復過程的循環，為腫瘤發生創造了有利的環境；肺癌可能自發發展，然后通過削弱局部免疫而引起潛伏性結核病的重新激活，二者密切相關[3]。因此，本文就肺結核與肺癌發生相關的流行病學研究、具體作用機制、肺結核與肺癌并存的診治等作一簡要概述。

1 肺結核與肺癌相關的流行病學研究

肺結核增加肺癌發病風險及并影響肺癌患者預后。研究顯示，肺結核患者患肺癌的可能性是非肺結核患者的10.9倍，在調整社會人口學變量后，肺結核患者患肺癌的HR為4.37(95%CI：3.56～5.36)，肺結核與COPD聯合作用的HR為6.22(95%CI：4.87～7.94)，與其他吸煙相關癌癥聯合作用的HR為15.5(95%CI：2.17～110)[4]。韓國通過對20 252例肺癌患者(2 640例有陳舊性肺結核)進行的一項全國性隊列研究同樣表明，既往有陳舊性肺結核者發生肺癌的風險更高[5]。國內學者通過對上海市肺科醫院782例接受手術切除治療的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者(有陳舊性肺結核病灶者64例)進行回顧性研究，結果顯示，有陳舊性肺結核者中位生存期明顯短于無陳舊性肺結核者。在研究的鱗癌患者亞組中，陳舊性肺結核病灶的存在是生存期較差的獨立預測因子[6]。由此得出，陳舊性肺結核病灶的存在可能是預測鱗狀細胞癌患者生存的重要預后因素。An等[7]研究證實，肺結核患者患肺癌的風險較非肺結核患者有所增加，進一步將研究對象進行年齡分層發現，肺結核后患肺癌的風險因年齡而異，同對照組相比，<50歲、50～59歲、60～69歲和≥70歲肺結核患者發生肺癌風險不同。因此，對于肺結核患者應監測肺癌的發展，特別是年輕患者。綜上，肺結核與肺癌流行病學證據表明二者關系密切，探究兩者相互作用機制對疾病的預防及治療具有一定的臨床意義[8]。

2 肺結核誘導肺癌發生的可能機制

2.1結核分枝桿菌酪氨酸磷酸酶PtpA 研究證實泛素連接酶TRIM27通過促進天然免疫反應和細胞凋亡來限制Mtb在巨噬細胞中的存活[9]。Mtb酪氨酸磷酸酶PtpA作為Mtb細胞內生存所需的一種分泌型效應蛋白，通過與泛素連接酶TRIM27環區競爭性結合，拮抗TRIM27促進的JNK/p38MAPK通路激活和細胞凋亡，從而抑制宿主的免疫功能[9]。PtpA進入宿主細胞核，調控宿主基因的表達，其中部分基因參與宿主先天免疫或細胞增殖、遷移(如GADD45A)。Wang等[10]通過動物實驗表明，表達PtpA的牛Mtb在體外小鼠移植瘤模型中可促進人肺腺癌A549細胞的增殖和遷移。

2.2巨噬細胞 巨噬細胞是Mtb感染早期免疫的核心，不僅如此，在結核病發展為肺癌的過程中也需要巨噬細胞的參與。有學者通過使用感染Mtb的小鼠模型來檢測巨噬細胞耗竭對肺癌發生的影響：將60只感染Mtb的小鼠隨機分為2組，實驗組給予耗竭巨噬細胞處理(每周于尾靜脈注射一種皂苷偶聯抗體20 μg，該抗體通過作用于巨噬細胞表面標志物CD11b來清除巨噬細胞)，對照組每周注射相同劑量IgG。結果表明，實驗組小鼠6個月后肺癌發生率明顯低于對照組小鼠[11]。因此，可認為巨噬細胞可促進肺結核后肺癌的發生風險。另外，Kramnik等[12]認為，Mtb感染的巨噬細胞在結核誘導的癌變過程中發揮著關鍵作用，其通過在其附近引起DNA損傷和產生一種強有力的表皮生長因子-上皮調節蛋白(Epiregulin，EREG)，參與鱗狀上皮化生和腫瘤發生。由于巨噬細胞，特別是腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-Associated Macrophages，TAM)，參與人體多種腫瘤的發生，研究證實TAM具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用，更加支持肺泡巨噬細胞誘導的肺癌發生[13]。

2.3炎癥刺激 Mtb感染引起的持續炎癥刺激和組織修復是由結核病發展成肺癌的重要原因。在炎癥反應過程中，機體炎癥因子表達增加，將更多的白細胞聚集到受感染或損傷的區域，被激活的白細胞產生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，如超氧化物和過氧化氫，它們相互作用產生具有高度破壞性的羥基自由基，從而造成DNA損傷，并改變細胞內信號轉導通路。另外，通過炎癥機制產生的ROS可直接激活致癌基因jun和fos，而jun的過表達與肺癌相關[14]。另外，環氧化酶2(cyclo-oxygenase-2，COX-2)與肺癌的發生也有關。在多種人類腫瘤中，上皮細胞和腫瘤細胞均表達COX-2, COX-2的表達與抑制細胞凋亡、促進腫瘤內血管生長有關, 這些組織中的血管生成與COX-2增強前列腺素E2(PGE2)的生成有關[15]，PGE2進一步介導B細胞淋巴瘤-2基因(B cell lymphoma-2 gene，Bcl-2)合成增強，使得細胞凋亡明顯降低，并通過抑制細胞色素c(Cyt c)介導的凋亡途徑，導致更多細胞DNA損傷和DNA突變，從而增加癌癥發生風險[16]。

2.4上皮調節蛋白(Epiregulin，EREG) EREG是一種含46個氨基酸的蛋白質，屬于表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)家族，可與表皮生長因子受體(EGFR/HER1/ErbB1)和ErbB4(HER4)結合，并刺激ErbB2(HER2/Neu)和ErbB3(HER3)的信號傳導[17]。生理狀態下，EREG通過調節血管生成和血管重塑以及刺激細胞增殖來促進組織修復和卵母細胞成熟。EREG過表達可影響多種惡性腫瘤的進展，包括肺癌。研究證實，EREG基因的多態性與結核病易感性有關[18]。在小鼠模型中，Mtb感染以TLR2依賴性方式刺激EREG和其他炎癥分子的表達，EREG隨后以膜或可溶性形式發揮作用，通過與EGFR結合刺激下游信號轉導，并以自分泌或旁分泌方式進一步促進細胞因子的產生。EREG表達增加可誘導k-ras基因的激活突變，導致肺癌的發生[19]。

2.5表皮生長因子受體(EGFR)及細胞程序性死亡受體-1/細胞程序性死亡-配體1(PD-1/PD-L1)信號通路 EGFR屬于跨膜酪氨酸激酶受體的ErbB家族，EGFR通常在NSCLC患者中表達或過表達，已成為肺癌有效的治療靶點。韓國進行的一項回顧性研究，發現陳舊性肺結核與EGFR高突變率和對表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的治療反應較差有關[20]。該研究將477例肺腺癌患者分為既往有陳舊性肺結核組和無陳舊性肺結核組，結果表明，陳舊性肺結核組患者EGFR突變率明顯高于無陳舊性肺結核組，已存在的陳舊性肺結核與EGFR高突變率相關。陳舊性肺結核組在一線EGFR-TKIs后的無進展生存期和總生存期均明顯短于無陳舊性肺結核組。該研究提示結核病可誘導EGFR突變，增加肺癌發生風險，但確切分子機制需進一步闡明。另外，肺結核增加肺癌風險與PD-1/PD-L1信號通路有關。Cao等[21]研究證實，PD-1/PD-L途徑是Mtb抑制T細胞免疫反應并促進腫瘤轉移所必需的，Mtb通過PD-1/PD-L1信號通路抑制T細胞介導的細胞免疫反應，進而促進腫瘤在肺內的轉移。PD-1/PD-L1信號通路的阻斷可能使感染Mtb或其他慢性感染的患者受益，甚至阻止他們患上癌癥。因此，PD-1/PD-L1抑制劑不僅可應用于肺癌的免疫治療，也可用于包括Mtb感染在內的傳染病治療[22]。

3 肺癌增加肺結核的易感性

肺癌通過削弱局部免疫而引起潛伏性肺結核的重新激活。已知肺部菌群在維持宿主穩態及免疫功能方面起著重要作用。肺部菌群通過影響TLR2介導的促炎細胞因子的產生、中性粒細胞募集、以及抗菌肽的釋放(如Th17細胞刺激β-防御素2的釋放)等，影響粘膜免疫和誘導免疫耐受[23]。Brown等[24]研究證實肺部正常定植菌群能夠通過IL-17和核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2(NOD2)刺激肺內粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的產生，增強呼吸道防御，通過細胞外信號調節激酶信號傳導，并刺激肺泡巨噬細胞殺死并清除病原體, 從而保護肺部免受肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌感染。肺癌患者因腫瘤本身侵襲、細胞毒性藥物的使用等，導致肺部菌群失調，屏障功能進一步受損，影響宿主肺泡巨噬細胞對Mtb的應答，從而引起Mtb感染或潛伏性肺結核復發[25]。

4 肺結核與肺癌共存的診斷

肺結核和肺癌臨床表現相似，尤其針對早期患者，診斷困難，需臨床醫生高度重視，做到早發現、早診斷。Jia等[26]研究表明癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和神經特異性烯醇酶(NSE)聯合，可用于識別極易被誤診為肺結核的肺癌患者。肺結核的影像學特征復雜，在新診斷的活動性肺結核中，通常很難辨別是否同時存在肺癌，特別是在同一肺葉。人們往往將新病灶誤認為結核感染的惡化，而延誤肺癌的早期診治。通常給予抗結核治療但癥狀改善不著時，應懷疑同時存在癌癥可能。在新診斷的早期肺癌中，在胸片或CT上發現空洞病變、樹芽樣外觀和鄰近的纖維鈣化灶表明可能存在Mtb等感染并發癥[27]。Kang等[28]認為，使用替代的放射性藥物(68Ga-Alfatide II)在正電子發射型計算機斷層顯像(PET)成像上能更好的的鑒別結核病與肺癌。組織學檢查證實肉芽腫性炎往往高度懷疑結核病的存在，但是與切除的肺癌相鄰的病理性肉芽腫性炎是否真正代表合并Mtb感染，一直備受爭議。在土耳其進行的一項回顧性隊列研究中，分析2009-2013年肺癌手術患者共1 027例，48例切除標本提示壞死性肉芽腫性炎，但在術后2年的隨訪期間，這48例患者中并沒有活動性肺結核感染[29]。因此，切除標本的肉芽腫性炎可能并非Mtb感染所致。新加坡一項隊列研究結果表明，是否并存肉芽腫性炎的肺癌患者在年齡，性別，癌癥位置，放射學特征，癌癥類型，化學療法，結核病史或生存率方面均無差異[30]。肉芽腫性炎可能是對癌癥的“類癌反應”所致，不需任何干預。綜上，肺結核與肺癌的鑒別診斷必須綜合各項檢查結果，切不可斷章取義，根據某一項檢查結果妄下結論。

5 肺結核與肺癌共存的治療

肺結核與肺癌并存時，以挽救患者生命為原則，優先治療嚴重威脅生命的疾病，控制病情進展。非活動性肺結核患者以治療肺癌為主；活動性肺結核患者應盡早應用抗結核藥物，有利于后續肺癌靶向治療及手術。肺結核使肺癌的全身治療復雜化，化療藥物的細胞毒性和免疫治療對宿主免疫系統的影響與結核感染等并發癥高度相關[3]。另外，在治療過程中，還需警惕藥物-藥物相互作用，如抗結核藥物利福平與分子靶向藥物之間的藥物相互作用。肺癌靶向藥物可通過調節胃腸道pH、影響細胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)依賴的代謝、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶和轉運蛋白等影響抗結核藥物的作用[31]。因癌癥患者往往高度依賴多種藥物，臨床醫生在選擇治療方案和對癥用藥處理不良反應時，必須牢記伴隨用藥的潛在影響。肺癌治療過程中盡量避免應用肝腎毒性大的藥物，同時抗結核治療時盡量縮短異煙肼、利福平等引起肝功損害的藥物應用療程。另外肺結核合并肺癌以老年人居多，機體免疫功能減退，應進一步加強免疫治療及對癥支持、營養等輔助治療。此外，在接受EGFR-TKIs(如厄洛替尼或吉非替尼)治療的NSCLC患者中，從未吸煙者比以前或現在的吸煙者表現出更長的總生存期和無進展生存期[32]。因此，在接受抗癌治療時，還應督導吸煙者戒煙。

以上總結了肺結核與肺癌相關的流行病學證據、潛在分子機制、疾病診治。但是，關于兩者相互作用的確切分子機制仍需進一步闡明，更加深入研究結核病與肺癌的相關性對優化肺癌治療策略以治療疾病至關重要。除靶向藥物研發外，阻斷結核病誘導的肺癌發生將成為降低肺癌發生率、死亡率的又一新手段。