食管癌合并靜脈血栓栓塞臨床特點分析

姚 璜，魏守蓉，覃秀敏，李 婷，曹思航，彭 妙，楊盛力，王清睿

1.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院 急診內科，湖北 武漢 430077； 2.華中科技大學同濟醫學院第一臨床學院； 3.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心； 4.江漢大學附屬醫院武漢市第六醫院腫瘤科

隨著醫療的進步，腫瘤性疾病的檢測及治療手段不斷完善。然而，不少惡性腫瘤患者最終的死因卻不是腫瘤本身，而是其并發癥。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)就是常見的并發癥之一。VTE包含深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞，后者可以是前者的發展延伸或另一種表現形式[1-2]。據統計，VTE是惡性腫瘤患者的第二大死亡原因[3]，應引起廣大醫療工作者的重視。

早期，有研究認為，起源于胸、腹部惡性腫瘤的VTE發生率尤其高[4]。近期，Di Nisio等[5]在一項納入了28項研究共計7 827例惡性腫瘤患者的系統評價Meta分析中發現，食管癌的VTE發病率僅次于膀胱癌，為第二大高發。同年，Corley等[6]采集了354 347例惡性腫瘤患者的資料進行統計，也發現包括食管癌在內的7類癌癥患者，其VTE的發病率遠高于其他癌癥病種?！缎夭繍盒阅[瘤圍術期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識(2018版)》[7]也指出，食管癌患者是VTE高危人群，但目前關于食管癌發生VTE的流行病學資料不多，該人群術后VTE的真實發病率可能被低估。

本研究收集并統計分析了單中心2008年1月至2017年12月共計23例食管癌合并VTE患者的病歷資料，旨在探究食管癌患者VTE形成的臨床特點，提高疾病認識及探討可能的預防方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心2008年1月至2017年12月收治的食管癌并發VTE患者的病歷資料。食管癌診斷均由細胞、組織病理學檢查確診，VTE由靜脈彩超、胸部CT血管成像等檢查確診。本研究最終納入食管癌合并VTE病例共23例，同期共計收治食管癌患者1 764例，VTE發病率約1.30%。

1.2 方法記錄所有患者的基本信息(性別、年齡、WHO/KPS評分等)、個人史(既往VTE史、合并癥等)、腫瘤相關情況(腫瘤分類、分期、病理類型、轉移情況等)、血栓相關情況(種類、部位、發現血栓時間等)、治療情況(手術、放化療、導管、抗凝藥物等)。

2 結果

2.1 患者基本信息共收集23例食管癌合并VTE患者資料，男19例(82.61%)，女4例(17.39%)，年齡(62.74±6.76)歲(48～76歲)。WHO評分：1分11例(47.83%)，2分11例(47.83%)，3分1例(4.35%)，絕大部分患者評分≤2分(95.65%)。KPS評分：≥80分22例(95.65%)，50分1例(4.35%)(見表1)。綜合來看，絕大部分患者可以行走和基本生活自理。

2.2 個人史23例患者中，1例既往存在VTE病史，6例(26.09%)伴合并癥，其中高血壓2例，冠心病1例，糖尿病2例，高血壓合并冠心病1例，高血壓合并糖尿病1例，心包積液1例，靜脈瓣功能不全1例，細菌感染1例(見表1)。

2.3 腫瘤相關情況所有患者均為食管癌患者。其中Ⅳ期15例(65.22%)，Ⅲ期4例(17.39%)，Ⅱ期2例(8.70%)，Ⅰ期2例(8.70%)，絕大部分患者(82.61%)為食管癌Ⅲ期及以上。腫瘤病理分型：鱗癌19例(82.61%)，腺癌2例(8.70%)，不詳2例(8.70%)。轉移情況：12例(52.17%)發生轉移，11例(47.83%)無轉移，其中1處轉移6例(26.09%)，≥2處轉移6例(26.09%)，肺轉移最多見(8例，34.78%)(見表1)。

2.4 血栓相關情況發生DVT患者21例(91.30%)，肺栓塞患者3例(13.04%)，DVT合并肺栓塞患者1例(4.35%)，此外我們還發現，僅1例為下肢靜脈血栓，16例(69.57%)血栓發生在上肢，其他還可見于頸內靜脈、鎖骨下靜脈等，4例(17.39%)為PICC管內或管周圍血栓。1例患者血栓為首發癥狀，早于腫瘤確診，其余22例均為腫瘤確診之后發現血栓，確診血栓距離腫瘤確診時間為6.50(2.25，16.00)個月(見表1)，其中最短0.5個月，最長76個月，≤3個月7例(31.82%)，≤6個月11例(50.00%)。

2.5 治療及轉歸情況發現血栓前半年內行手術者6例(26.09%)，未手術者17例(73.91%)，其中2例(8.70%)為確診血栓前1個月內進行的手術治療。行化療治療者18例(78.26%)，5例(21.74%)未化療，其中11例(61.11%)為血栓發生前1個月內進行的化療治療。3例(13.04%)患者進行了放療治療。16例(69.57%)患者進行了PICC置入術，發現血栓距置管時間為1.00(0.57，3.62)個月，最短0.3個月，最長11.7個月，確診腫瘤后1個月以內發現血栓者8例(53.33%)，2例患者置管時間信息缺失，1例為發現血栓早于置管。所有患者中，4例(17.39%)使用了抗血小板或抗凝藥物，其中1例為發現血栓前1個月內使用。1例患者死亡(見表1)。

表1 食管癌合并VTE患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients with esophageal cancer complicated with VTE

續表1

3 討論

VTE是指血液在靜脈內非正常凝結，部分或完全阻塞血管的疾病。常見分類包括DVT和肺栓塞，目前認為這兩種類型可以理解為VTE在不同部位的不同表現形式[1-2]。經典的血栓形成原理，稱作“Virchow三要素”：血液高凝狀態、循環瘀滯、血管內皮損傷[8-9]。目前，研究公認惡性腫瘤是靜脈血栓形成的主要危險因素[7，10]。甚至有研究[11]發現，惡性腫瘤使得VTE發生風險增加了6～10倍。

目前，惡性腫瘤所致的VTE機制大概可歸納為：癌細胞脫落的組織因子、脂膜顆粒等細胞膜顆?？捎|發機體凝血反應；其次，單核-巨噬細胞作用于癌細胞時產生多種細胞因子(如白介素-1、白介素-6等)，不僅損傷血管內皮細胞，也會激活凝血應答。此外，癌細胞組織團塊本身也會阻塞血管，引起血流瘀滯，延緩促凝因子在循環內的排除[9，12-13]。

Walker等[4]在一項納入了83 203例癌癥患者及577 207例對照者的大型回顧性研究中發現，VTE發生率因年齡而異，其中老年人發生率較高，但在大多數情況下與性別無關。本研究23例患者中，年齡為(62.74±6.76)歲(48～76歲)，平均年齡在60歲以上，符合前述研究特點。也不能排除惡性腫瘤多發于老年人，以致VTE發生年齡段相應偏高。同時，本研究還發現，22例(95.65%)WHO評分≤2分。22例(95.65%)KPS評分≥80分。綜合來看，絕大部分患者并未長期臥床制動，是可以正常行走和基本生活自理的。故其血栓形成可能并不是由長期缺乏肢體運動、循環血流瘀滯所造成。因此，更應引起廣大臨床醫師重視，并進一步深入探究其VTE成因。

本研究中，發生VTE的絕大部分食管癌患者其分期均為Ⅲ期及以上(82.61%)，超過半數患者(12例，52.17%)發生腫瘤轉移。有研究發現，一些VTE高發病率的癌癥通常是在晚期才被診斷出來的，而許多早期確診為癌癥的VTE發病率則相對較低[4]。不少研究[12-16]對此特點進行了探究。眾所周知，機體組織損傷后，凝血酶激活、血小板聚集，凝血過程激活。同時，血小板內儲存的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量釋放，促進內皮細胞增生、遷移及新生血管形成。這是機體的正常凝血及組織重建、修復過程。而對于腫瘤患者，癌細胞所釋放的組織因子不僅激活凝血系統，還可以促進VEGF的表達、刺激血小板釋放促細胞分裂素。所以，在引起機體高凝狀態誘發VTE的同時，也有助于腫瘤組織其自身的生長及轉移。有研究直接認為，對于原發癌患者，產生VTE其實就相當于發生了一種隱匿性的腫瘤微轉移。

Metcalf等[17]研究發現，胃腸道癌癥患者在確診后的6個月內為VTE發生頂峰期。本研究中，1例為發現血栓早于腫瘤確診，其余均為腫瘤確診后發現血栓，確診血栓距腫瘤確診時間為6.50(2.25，16.00)個月，與前述研究基本一致。而Walker等[4]在其大型回顧性研究中分別統計計算了多種癌癥其腫瘤確診后前3個月內VTE的發生率與整個隨訪期間VTE發生率的比值，中位比值為3.2(從間皮瘤的0.9到甲狀腺癌的9.6)。最終認為，腫瘤確診后3個月內VTE的發生率最高。但也可能是因為相比后期，這段時期患者的住院治療率會更高，會更密集的進行相關檢查等。

對于惡性腫瘤患者，無論是營養補液還是化療藥物的輸注等，PICC均是很好的選擇。但外源性物質置入血管內，對于機體來說屬于異物，不僅易誘發凝血級聯反應、改變局部血流動力學，也為已成栓物提供了附著點，促進栓子進一步累積增大。本研究中，16例(69.57%)患者進行了靜脈導管置入術，其中就有4例是在PICC管內或周圍形成了血栓。并且我們還發現，全部病例中僅1例為下肢靜脈血栓，16例(69.57%)血栓發生在上肢，其他還可見于頸內靜脈、鎖骨下靜脈等，而PICC置管技術正是選擇經上肢靜脈置管。經進一步統計，我們發現，血栓形成距置管時間為1.00(0.57，3.62)個月。最長11.7個月，最短僅0.3個月，高達8例(53.33%)是在置管后僅1個月內即檢出了血栓。提示置管后1個月內為VTE高發期。那么綜合來看，PICC置管可能為食管癌患者VTE形成的危險因素之一，這項技術對腫瘤患者治療的利弊可能需重新評估，為預防VTE形成，對于PICC管留置時間、帶管期護理以及隨訪等均需要進一步探究。

同時，本研究患者中，18例(78.26%)進行了化療，而其中有11例(61.11%)的血栓發生就僅在化療后1個月內，提示化療也是食管癌患者發生VTE的高危因素。Khorana等的研究認為，化療尤其是含鉑類的化療方案是VTE的高危因素[18]。

值得注意的是，目前大量研究及指南支持，無論是低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)還是口服抗凝劑，對于腫瘤患者治療過程中VTE的預防均有肯定療效[19-20]。而本研究中，只有4例患者(17.39%)在治療過程中使用了抗血小板或抗凝藥物。

綜上所述，本研究回顧性分析了食管癌合并VTE患者的臨床診治特征，最終發現，VTE多發生于食管癌中晚期患者，其發生機理可能與腫瘤轉移存在相似及相關性。腫瘤確診后6個月內及PICC置管后1個月內為VTE高發期?；熂癙ICC置管為VTE發生的高危因素。目前有研究建議皮下注射LMWH或口服抗凝劑預防腫瘤期間VTE的發生，其效果還有待進一步前瞻性研究以明確。