1例幽門螺桿菌感染患者17年間治療失敗原因及胃鏡監測結果分析

王曉楠，靳冰雪，許翠萍

1.山西醫科大學，山西 太原 030001； 2.山西醫科大學第一醫院消化內科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是長期寄生于人體胃黏膜的微需氧型螺桿菌，是許多消化道疾病的重要致病因素。H.pylori胃炎京都全球共識報告提出，H.pylori感染者均應該接受根除治療，除非有相抗衡的因素，治療后應根據胃黏膜萎縮程度對胃癌風險高的患者進行內鏡和組織學監測[1]。本文對1例H.pylori感染患者17年間13次根除H.pylori失敗的原因，40次胃鏡監測結果及組織病理學的動態變化進行分析，現將結果報道如下。

病例患者，男，80歲，退休前為專業技術人員，間斷性上腹不適50余年，伴反酸、燒心，偶有噯氣、惡心、嘔吐，食欲、睡眠欠佳，體質量無明顯下降；體格檢查無明顯陽性體征；既往有慢性支氣管炎60余年，未經系統治療；無食物、藥物過敏史，無吸煙、飲酒史；有腫瘤家族史，其母患卵巢癌，其妹患乳腺癌。

2002年，該患者因“間斷性上腹不適”首次于我院接受胃鏡檢查，胃黏膜活檢病理提示中度淺表性胃炎伴腸化，服用中藥治療后癥狀有所好轉，但因患者恐癌，頻繁行胃鏡檢查，2002年至2019年共接受40次胃鏡檢查，先后診斷：食管炎、食管憩室、食管平滑肌瘤(2012年6月于內鏡下切除)、賁門炎、慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃增生性息肉、十二指腸球炎、十二指腸球部潰瘍、球部變形、球部假憩室(見表1)。2018年3月腹部不適頻繁出現，伴食欲不振、臍周隱痛，2018年8月30日胃鏡檢查提示胃竇黏膜局灶腺上皮呈低級別上皮內瘤變，9月底行胃竇黏膜病變內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)。2019年6月復查胃鏡仍提示低級別上皮內瘤變。

表1 患者主要胃鏡結果及胃黏膜活檢病理診斷Tab 1 Gastroscopy and pathological diagnosis of gastric mucosa biopsy of the patient

2004年，該患者首次接受14C呼氣試驗(14C-urea breath test，14C-UBT)，檢測結果陽性，數年間采用13種方案治療，多次服用“阿莫西林、克拉霉素、琥乙紅霉素顆粒、甲硝唑、替硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮、慶大霉素”等抗生素，均未根除H.pylori(見表2)。2018年9月21日H.pyloriDNA探針檢測發現胃竇小彎側黏膜組織I型H.pylori感染。藥敏檢測提示對克拉霉素、氟喹諾酮耐藥；對阿莫西林、四環素敏感；奧美拉唑基因代謝檢測為中間代謝型。在進行第13次治療時，患者根據藥敏結果自行選擇抗生素：阿莫西林、四環素，使用受人體細胞色素450-2C19(CYP2C19)基因多態性影響較小的PPI—雷貝拉唑聯合H2受體拮抗劑—雷尼替丁強化抑酸治療，仍未成功根除H.pylori，考慮到患者高齡，已使用多種方案治療，后未再給予根除治療，未再復查胃鏡。

討論該患者胃竇小彎側黏膜組織檢測到I型H.pylori，其細胞毒素相關蛋白(CagA)、空泡毒素相關蛋白(VacA)、尿素酶相關蛋白(UreC)均陽性。在H.pylori持續感染狀態下，食管、賁門、胃、十二指腸黏膜出現遷延難愈的炎癥，胃黏膜相繼發生萎縮、腸化，最終出現低級別上皮內瘤變。對比患者多次14C-UBT與胃鏡檢查結果，發現胃黏膜損傷與H.pylori感染密切相關，由于H.pylori持續感染，胃黏膜損傷在炎癥作用下持續存在，同時，H.pylori定植于胃黏膜上皮細胞表面和胃黏液底層，破壞了胃黏膜屏障，使胃黏膜更容易被細菌損傷[2]。

表2 患者歷次H.pylori檢測結果、治療方案及失敗原因分析Tab 2 History H.pylori test results, therapeutic regimen and failure causes of the patient

根除H.pylori治療期間，該患者動態檢測的胃黏膜組織病理學改變有：急慢性炎癥→水腫→糜爛→嗜中性嗜酸性粒細胞浸潤→淋巴細胞聚集→淋巴濾泡形成→萎縮性胃炎→腸化→低級別上皮內瘤變。分析其病變過程可能為：(1)H.pylori誘導單核/巨噬細胞分泌促炎癥介質和細胞因子[3]，激活并趨化中性粒細胞，使肥大細胞活化，肥大細胞脫顆粒釋放的組胺、白三烯能擴張血管，增加血管通透性，使胃黏膜水腫，同時，肥大細胞可引起IgE介導的超敏反應，導致嗜酸性粒細胞浸潤[4]；(2)H.pylori可溶性產物的被動吸收、上皮細胞直接內吞細菌抗原、抗原通過被破壞的胃上皮進入組織可激發機體免疫應答，導致胃黏膜淋巴細胞增多[5]；淋巴細胞浸潤是淋巴濾泡的前病變，當H.pylori穿過上皮細胞進入固有層，且持續存在時，可導致固有層淋巴濾泡的形成；(3)胃黏膜長期慢性炎癥反應可導致氧自由基的產生，胃黏膜上皮細胞增殖和凋亡程度也發生改變，引發腺體萎縮和腸上皮化生，誘導DNA發生突變，最終發生癌變。

該患者H.pylori感染診斷明確，曾接受13次根除H.pylori治療均未成功?？紤]其H.pylori根除失敗的原因主要有：

(1)H.pylori菌株因素：① 細菌定植部位：胃底和竇體交界處黏膜萎縮，可能有H.pylori定植，H.pylori不易被清除，可能與該部位組織結構與胃竇、胃體不同，H.pylori生物學行為不同，從而使其對抗生素不敏感有關[6]；② 細菌耐藥：在中國，H.pylori對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的一級耐藥率隨時間變化增加，而對阿莫西林、四環素、呋喃唑酮的耐藥率低且穩定[7]，其耐藥可能是由藥物外排機制或菌株突變引起，與頻繁和/或不恰當使用抗生素有關[8]。經藥敏檢測證實，該患者H.pylori菌株對克拉霉素、氟喹諾酮耐藥明確，可能是導致根除失敗的主要因素。

(2)宿主因素：① 情緒焦慮，恐懼癌癥：患者有腫瘤家族史，根除H.pylori意愿強烈，多次就醫，同時自行查閱相關資料，服用多種中西醫藥物，治療方式不規范使H.pylori的根除越來越困難；② 恐懼藥物不良反應：患者在知曉大劑量長程服用甲硝唑可使節段性回腸炎患者胃腸道癌腫的發病率增高后，拒絕使用含“唑”字藥物，包括雷貝拉唑等PPI，遂以H2R長期抑酸治療，患者可能出現對H2R的耐受性，導致抑酸效果減弱[9]，從而影響H.pylori的根除；③ 年齡因素：老年人組織器官衰老、血管硬化及全身免疫功能衰退，致使胃黏膜上皮腺體萎縮、血供減少、對細菌清除率下降，而且老年患者更易對克拉霉素產生耐藥[10]；④ 代謝類型：患者為CYP2C19中間代謝型，PPI的體內清除率略高，影響H.pylori的根除[11]。

(3)環境因素：患者生活在農村地區，居住地靠近汾河，水源性H.pylori可能是其重要的傳染源，同時有家庭成員感染H.pylori，有根除后再感染的風險。

(4)治療方案選擇：① 根除H.pylori治療方案不規范，使用多種抗生素，導致細菌多重耐藥、耐藥性增加，對于隨后的成功根除可能有明顯的影響；② 使用體內清除率高的奧美拉唑，可能會降低H.pylori的根除率，根除H.pylori治療方案中常規選用受CYP2C19基因多態性影響較小的埃索美拉唑、雷貝拉唑可能會提高療效[12]。

此外，該患者在根除H.pylori治療期間，多次服用多種中藥湯劑治療。其通過抗炎、抗腫瘤、保護胃黏膜等途徑達到對胃黏膜萎縮、腸化的改善作用，部分單味中藥如黃連、浙貝母、甘草、生姜等有抑殺H.pylori作用。其機制可能是抑制H.pylori功能蛋白合成、破壞細胞結構、抑制生物膜合成、抑制毒力因子釋放、降低黏附力、抑制炎癥因子釋放、增強抗生素抗菌活性等途徑[13]。但值得思考的問題是：中藥植物抗生素是否也導致了H.pylori對多種抗生素的耐藥？頻繁服用多種中藥對根除H.pylori是否起到了消極作用仍有待臨床證實。

本病例雖為單一病例，但隨訪時間長，且患者嘗試使用多種方案治療，并多次復查胃鏡及呼氣試驗，可證實H.pylori是導致胃黏膜萎縮與瘤變的重要因素，能綜合觀察耐藥、宿主、環境、治療方案等多種因素對H.pylori根除的影響。提醒臨床醫師在H.pylori治療中，應綜合以上因素，做好H.pylori的宣教工作，使患者能正確面對疾病、積極改善生活方式，重視對H.pylori細菌培養和藥敏試驗的指導作用，同時關注患者胃鏡檢查結果，制定最合適的治療方案。