氯胺酮上調miR-218水平改善胃腸道手術患者術后認知功能

李高煒 李 軍

(1.溫州醫科大學 溫州 325000；2.臺州市中心醫院麻醉科(臺州學院附屬醫院) 臺州 318000；3.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院麻醉科 溫州 325000)

氯胺酮作為臨床常用的麻醉藥，近年來作為治療抑郁癥的新方法，獲得了廣泛的關注。目前，已經發現的氯胺酮對精神疾病影響的機制研究涉及對外側韁核“反獎勵中樞”放電模式的調節[1]、激活腦內特異性受體[2]、影響神經元樹突棘的功能[3]等方面，但具體機制尚不清楚。微小RNA是一類非編碼核糖核酸，是環境危險因素和精神疾病之間的重要分子聯系。既往研究提示氯胺酮可以通過干擾miRNA的表達從而對精神疾病產生影響[4]，但涉及的miRNA種類眾多，缺乏特異性靶點。miR-218也是被干擾的小RNA分子之一，最近有研究表明調節情緒的前額葉皮層mPFC[5]中miR-218表達的改變與人類的認知功能有關，且前額葉皮層中miR-218的水平與血液中水平正相關[6]。本研究旨在探討氯胺酮對胃腸道手術患者術后認知功能的影響，從而為術后認知功能障礙提供新的治療靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲臺州市中心醫院倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。選擇擇期全身麻醉下行消化道腫瘤手術患者，性別不限，年齡60～75歲，排除標準：對丙泊酚或其它麻醉藥物過敏；術前使用鎮痛藥或抗焦慮藥；長期使用非甾體類抗炎藥物或阿片類藥物治療；患有神經或精神疾病，語言交流障礙。最終符合納入研究的手術患者隨機分為對照組C組和試驗組T組。

1.2 麻醉前準備

所有入選患者入室后行HR、NBP、SpO2、EEG監測，開放右上肢靜脈后抽取靜脈血于EP管，用于miR-218水平基礎值測定。抽取靜脈血后予以靜脈10ug舒芬太尼鎮靜鎮痛后行左側橈動脈穿刺監測有創動脈壓，并進行右頸內靜脈穿刺置管。

1.3 麻醉方法

T組予以100mg氯胺酮靜脈注射，C組予以等量生理鹽水靜脈注射，隨后對兩組患者采用咪達唑侖0.05mg/kg、依托咪脂0.3mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5ug/kg、順式阿曲庫胺0.3mg/kg進行麻醉誘導，氣管插管后進行機械通氣，FiO270%， Vt 8ml/kg， RR 10～12次/分，吸呼比1∶2，通過調整呼吸參數使PaCO2維持在35～45mmHg。麻醉維持采用靜吸復合麻醉，持續輸注瑞芬太尼0.1ug/kg·min，丙泊酚3mg/kg·h，順式阿曲庫胺10mg/h，七氟烷1%～2%，維持BIS在40～60。根據有創監測，采用血管活性藥物維持循環穩定，并進行血氣分析，保證患者無明顯的組織灌注不足(尿量>1ml/kg·h、血乳酸濃度<2mmol/mL)。術畢均預防性予以靜脈鎮痛泵，配方為舒芬太尼200ug+阿扎司瓊20mg，用生理鹽水稀釋至100ml，2ml/h，鎖定時間15min。

1.4 觀察指標

主要結局指標：分別于術前、術后1d、術后3d及術后7d抽取患者靜脈血，采用RT-PCR法檢測miR-218水平，使用簡易精神狀態量表(MMSE)與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)進行認知功能評估，記錄術后1d、3d及7d發生認知功能障礙的人數。次要結局指標：記錄手術時間、術中出血量、圍術期補液量、圍術期低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速以及抗膽堿藥物應用情況。

1.5 統計分析

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

本研究納入患者80例，對照組C組及試驗組T組各40例，兩組患者年齡、性別、年齡、體重、身高和BMI差異均無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較(n=40)

2.2 兩組患者圍術期資料比較

與對照組C組比較，試驗組K組患者在手術時間、術中出血量、低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速、抗膽堿藥物應用以及抗生素應用情況上差異均無統計學差異，見表2。

表2 兩組患者圍術期資料比較

2.3 兩組患者術后認知功能障礙比較

使用簡易精神狀態量表(MMSE)與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)進行認知功能評估，評分大于26分認為患者出現了術后認知功能障礙，兩組患者在術前均無認知功能障礙，在術后1d，C組有4例患者出現了認知功能障礙，而K組有3例，其差異無明顯統計學差異；在術后3d及7d，C組出現認知功能障礙人數達到了13例及10例，而K組僅有6例和4例，明顯低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。對術后3個時間點的評估，C組出現認知功能障礙總數達到15例，K組總數僅為6例，低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后認知功能障礙比較

2.4 兩組患者不同時刻miR-218水平

兩組患者在4個時刻的miR-218水平變化見圖1，T組患者在術后3d及7d的miR-218水平明顯高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)。在術后1d以及術前，兩組miR-218水平差異未見明顯差異。

圖1 兩組患者不同時刻miR-218水平

3 討論

術后認知功能障礙(POCD)常見于高齡及經歷大手術后的患者，具體機制尚不清楚。關于POCD的發病機制研究主要集中在β淀粉樣蛋白[7～8]、中樞炎癥[9～10]和膽堿能神經[11]三個方面。近年來氯胺酮作為抑郁癥等精神疾病治療新手段得到廣泛關注，術后認知功能障礙一直是困擾臨床工作的重要問題之一，術后認知功能障礙作為精神疾病的一種，其特異性的診療手段非常匱乏。因此本研究選取術后認知功能障礙發生率較高的胃腸道手術患者，圍術期應用氯胺酮觀察其術后認知功能障礙的發生率。

MicroRNA是一類由內源基因編碼的長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們主要參與轉錄后基因表達調控。到目前為止，在動植物以及病毒中已經發現有28645個microRNA 分子。自microRNAs通過線蟲研究首次被發現后，microRNA分子成為研究領域中一個較新的研究熱點，但一直以來都不太清楚它們對于人類的重要性。近年來的研究表明，細胞一旦生成microRNAs，它們會結合存在的信使RNA，阻止或增加它們在細胞中生成更多的蛋白。miR-218作為眾多microRNA分子中的一員，被認為是一種具有腫瘤生長抑制功能的mRNA[12]，但作為一種腫瘤生長抑制因子的同時,研究表明miR-218與神經系統疾病有關。

在本研究中，發現圍術期應用氯胺酮可以降低術后3d、7d認知功能障礙的發生率，提高血液中miR-218水平，有基礎研究表明miR-218可以改善突觸功能、增加腦源性神經營養因子BDNF的水平，改善小鼠的認知學習功能，這與本研究結果類似，術后認知功能障礙高發生率的人群，其血液中miR-218水平明顯降低。氯胺酮引起血液中miR-218水平改變的機制尚需進一步研究。

綜上所述，氯胺酮可以通過增加血液中miR-218的水平，降低術后認知功能障礙的發生率，改善術后認知功能。