勞拉替尼靶向治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究進展

王秋桐，吳爽，曹婷婷，趙瑞

肺癌發病率與死亡率在全球一直居高不下，是威脅人類生命健康的主要惡性腫瘤之一，且85%以上的肺癌患者病理組織學類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。由于早期臨床表現不典型，肺癌患者確診時癌細胞已局部進展或遠端擴散、轉移[2]，且晚期轉移性肺癌患者5年生存率＜5%[3]?？诉蛱婺醄4]、色瑞替尼[5]、艾樂替尼[6]、布加替尼[7]雖治療間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK） 陽 性（ALK positive，ALK+） 晚 期NSCLC的療效明顯，且安全性較好，但由于繼發性耐藥、中樞神經系統（central nervous system，CNS）進展和血-腦脊液屏障外排性強而導致療效減弱。而第三代ALK/c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（c-ros proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）抑制劑勞拉替尼可有效抑制C1156Y、I1171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等多個突變位點的ALK磷酸化，此外，血-腦脊液屏障和腫瘤細胞表面P-糖蛋白介導的勞拉替尼藥物分子外排通透性低，因而保證了入腦的勞拉替尼濃度高和CNS滲透性強[8]。此外，由于ALK和ROS1在激酶結構域內約有49%同源性氨基酸序列，ALK抑制劑可通過削弱ROS1磷酸化作用，擾亂磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）-蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）等信號通路，進而抑制ROS1驅動基因表達，阻止腫瘤細胞過度表達和增殖[9]。勞拉替尼于2018年9月經

日本醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）審核后全球首次批準上市[10]，適用于一代、二代ALK抑制劑治療后病情進展或耐藥的ALK+晚期NSCLC患者；11月美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準其上市[11]，適用于克唑替尼治療后病情進展或阿來替尼及色瑞替尼一線治療后病情進展的ALK+晚期NSCLC患者；2019年2月其在歐盟國家獲批[12]，2020年3月中國香港獲得該藥的進口銷售權[13]，均適用于ALK抑制劑治療后病情進展或耐藥的ALK+晚期NSCLC患者。本文對勞拉替尼治療晚期NSCLC的臨床療效、安全性及未來發展方向進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 臨床療效

1.1 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗 在一項國際性多中心、單臂開放的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT01970865）中，Ⅰ期臨床試驗納入了54例ALK/ROS1重排的局部晚期或轉移性NSCLC患者，以10、25、50、75、100、150、200、250、300、400 mg，1 次 /d的遞增劑量口服勞拉替尼進行治療，治療周期為21 d，結果顯示：ALK+患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為46.3%，中位持續緩解時間（median duration of remission，mDOR）為9.3個月，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為9.6個月；ROS1陽性（ROS positive，ROS1+）患者的ORR為50.0%，mDOR為12個月，mPFS為7個月；既往接受1種ALK抑制劑治療患者的ORR為40.0%，接受≥2種ALK抑制劑治療患者的ORR為42.3%；該臨床試驗還確定了Ⅱ期臨床試驗中勞拉替尼的推薦劑量，為100 mg/次、1次/d[14]。Ⅱ期臨床試驗納入了276例ALK+/ROS1+晚期NSCLC患者，口服勞拉替尼進行治療，100 mg/次、1次/d，治療周期為21 d，結果顯示：總ORR為49.6%，其中ALK+患者的ORR為52.4%，詳細結果見表1[15]；ROS1+患者的ORR為36.2%，既往接受過克唑替尼治療的ROS1+患者ORR為26.5%、mPFS為8.5個月，未接受過克唑替尼治療的ROS1+患者ORR為61.5%、mPFS為21.0個月[16]。通過Ⅱ期臨床試驗數據分析發現，對于晚期NSCLC患者，勞拉替尼在一線治療和克唑替尼治療后病情進展的二線治療上，均表現出較好的抗腫瘤活性。尤其是一線治療，《新英格蘭醫學雜志》公布了一項納入296例患者旨在對比勞拉替尼和克唑替尼一線治療ALK+晚期NSCLC患者的臨床試驗結果，發現勞拉替尼組和克唑替尼組的ORR分別為76%和58%；勞拉替尼組12個月無進展生存率（78%）明顯高于克唑替尼組（39%），數據截止時，兩組患者死亡率比較無統計學差異，總體來說，勞拉替尼一線治療ALK+晚期NSCLC患者的療效優于克唑替尼[17]。

表1 Ⅱ期臨床試驗中ALK+晚期NSCLC患者的治療情況Table 1 The treatment of advanced NSCLC patients with ALK positive in phase Ⅱ clinical trials

SHAW等[18]公布了一項納入69例ROS1+患者的國際性多中心、單臂開放性Ⅱ期臨床試驗結果，其中21例患者為初治、40例患者只接受過克唑替尼治療，患者均口服勞拉替尼100 mg/次、1次/d，連續治療21 d，結果顯示：一線治療患者ORR為61.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為90%，mPFS為21個月；只接受過克唑替尼治療的患者ORR為35.0%，DCR為75%，mPFS為8.5個月。韓國首次報道了勞拉替尼治療至少接受過一代或二代ALK抑制劑的ALK/ROS1重排的晚期NSCLC患者的療效，其中ALK+患者10例，ROS1+患者2例，截至目前，患者總體ORR和DCR分別為64%和91%，mPFS為6.5個月，中位總生存期（overall survival，OS）尚未達到[19]。印度一項納入34例經克唑替尼治療后病情進展的ALK+晚期NSCLC患者的回顧性研究結果提示，患者口服勞拉替尼100 mg/次、1次/d，治療3周后，總ORR為55.9%，平均無進展生存期（progression free survival，PFS）為9.6個月；從接受勞拉替尼治療開始計算，患者平均OS為13.6個月；從患者確診之日算起，其平均OS為53.5個月[20]。SETO等[21]對Ⅱ期臨床試驗（NCT01970865）中的39例日本ALK/ROS1重排的晚期NSCLC患者進行分析發現，既往接受過≥1次ALK抑制劑治療的患者ORR和顱內客觀緩解率（intracranial objective response rate，IC-ORR）分別為54.8%和46.7%，既往僅接受克唑替尼治療患者的ORR和IC-ORR分別為85.7%和66.7%，既往僅接受艾樂替尼治療患者的ORR為42.9%。ZHU等[22]公布了一項納入5個國家和地區95例晚期NSCLC患者的國際性多中心研究結果，其中ALK+患者76例、ROS1+患者19例，均采用勞拉替尼進行治療，結果顯示：ALK+患者ORR為33%，DCR為80%；ROS1+患者ORR為41%，DCR為94%；mPFS、OS等數據詳見表2～3。

表2 勞拉替尼治療ALK+晚期NSCLC患者的療效Table 2 Efficacy of lorlatinib in the treatment of ALK+ advanced NSCLC patients

表3 勞拉替尼治療ROS1+ 晚期NSCLC患者的療效Table 3 Efficacy of lorlatinib in the treatment of ROS1+ advanced NSCLC patients

目前，最新版美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦將勞拉替尼用于ALK+、經克唑替尼或其他ALK抑制劑一線治療后病情進展、艾樂替尼或色瑞替尼初治后病情進展的晚期或轉移性NSCLC患者[23]。以上臨床試驗證實了勞拉替尼良好的抗腫瘤活性，且其在亞裔患者中的療效也較好。但分析SHAW等[18]的結果發現，勞拉替尼組一線治療的ORR、DOR與PROFILE1001臨床試驗中克唑替尼的ORR、DOR相似[23]，但與2020年SHAW等[17]的研究結果有所差異。所以，勞拉替尼用于晚期NSCLC患者的一線治療還需要進一步驗證。而色瑞替尼[24]（ORR為67%，mDOR為21.0個月，mPFS為19.3個月）和恩曲替尼[25]（ORR為77%，mDOR為24.6個月，mPFS為19.0個月）治療晚期NSCLC患者的療效亦與克唑替尼相似。所以，從現有數據看，勞拉替尼可優先推薦使用在接受≥1種ALK抑制劑治療后病情進展的晚期NSCLC患者。一項評價勞拉替尼治療中國接受克唑替尼或其他ALK抑制劑治療后病情進展的局部晚期或轉移性ALK+晚期NSCLC患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗（NCT03909971）顯示，初步研究結果預計于2021年8月完成，其將為勞拉替尼進入中國市場提供重要的科學依據和可借鑒的治療參考[26]。此外，部分勞拉替尼單藥或聯合治療的臨床試驗還在進行中，見表4，期待不久后會有更多治療方案不斷推出。

表4 在研的勞拉替尼治療晚期NSCLC的臨床試驗Table 4 Clinical trials of lorlatinib in the treatment of advanced NSCLC

1.2 Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗 截至目前，有關勞拉替尼治療晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗還在進行中，相關數據也未對外公布。2020年4月，一項評估勞拉替尼治療接受色瑞替尼或艾樂替尼治療后病情進展的ALK+晚期NSCLC患者的效果的Ⅳ期臨床試驗（NCT04362072）啟動，初步結果預計于2023年公布[27]。

1.3 顱內治療效果 腦轉移是NSCLC治療中的常見并發癥，且患者預后較差。一項針對勞拉替尼藥物分子穿透血-腦脊液屏障及在大腦組織中分布的研究提示，該藥物分子強滲透力可能與大鼠腦組織下調分泌型磷蛋白1（secreted phosphoprotein 1，SPP1）和抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、密封蛋白表達有關，這樣既減少了血-腦脊液屏障細胞間連接數，并對受損的神經元起保護作用，也不會改變腦組織中P-糖蛋白的表達量[28]。BAUER等[29]在NCT01970865臨床試驗基礎上，通過測定5例患者腦脊液/血漿中勞拉替尼濃度比值來評估勞拉替尼在顱內抗腫瘤的能力，結果顯示，勞拉替尼濃度比值為（0.73±0.14），高于KARACHALIOU等[30]研究中的艾樂替尼（0.63～0.94）、色瑞替尼（0.15）、克唑替尼（0.0026）濃度比值，證明勞拉替尼的顱內治療效果較好。

Ⅰ期臨床試驗顯示，有24例患者存在可測顱內病變，其中ALK+患者19例，ROS1+患者5例，其總IC-ORR為45.8%，ALK+患者IC-ORR為42.1%，ROS1+患者IC-ORR為60.0%[14]。Ⅱ期臨床試驗顯示，30例初治ALK+患者的ICORR為66.7%，其他ALK+患者和ROS1+患者顱內治療效果詳見表5[15-16]。SHAW 等[18]研究顯示，69例ROS1+患者中，11例初治患者和24例既往接受克唑替尼治療后病情進展患者的IC-ORR分別為64%和50%。ZHU等[22]研究顯示，ALK+患者IC-ORR和顱內疾病控制率（intracranial disease control rate，IC-DCR）分別為35%和87%，ROS1+患者ICORR和IC-DCR分別為55%和91%。LEE等[19]的小樣本量臨床試驗顯示，3例ALK/ROS1重排的晚期NSCLC患者接受勞拉替尼治療后IC-ORR為100%。PELED等[31]的一項回顧性研究也指出，ALK+患者IC-ORR和IC-DCR分別為62%和88%，ROS1+患者IC-ORR和IC-DCR分別為67%和78%；在數據截止時，ROS1+NSCLC患者的mOS達到了（90±24）個月，ALK+患者的mOS亦達到了（89±19）個月。2020年初，BAUER等[32]公布了勞拉替尼治療接受過ALK抑制劑治療的ALK+晚期NSCLC患者的CNS進展、非CNS進展累積發生率（cumulative incidence rate，CIR），結果顯示：59例只接受過克唑替尼治療的患者中，37例有基線CNS轉移，其CNS進展、非CNS進展12個月CIR均為22%，且基線無CNS轉移患者的非CNS進展12個月CIR（43%）高于CNS進展12個月CIR（9%）；接受≥1次二代ALK抑制劑治療的139例患者中，基線CNS轉移患者的非CNS進展12個月CIR（35%）高于CNS進展12個月CIR（23%），而基線無CNS轉移患者的非CNS進展12個月CIR（55%）同樣高于CNS進展12個月CIR（12%），具體數據見表6。

表5 勞拉替尼對晚期NSCLC患者的顱內治療效果Table 5 Intracranial efficacy of lorlatinib in patients with advanced NSCLC

表6 NSCLC患者CNS進展、非CNS進展累積發生率及死亡率Table 6 Cumulative incidence of CNS progression，non-CNS progression and mortality in NSCLC patients

一些個案報道也提到了勞拉替尼對接受過≥1種ALK抑制劑治療的患者有顱內抗腫瘤效果。1例46歲女性患者在確診為肺腺癌后，經歷了手術摘除肺葉、化療、克唑替尼等一系列治療后，大腦和脊髓的不同部位反復出現病變，接受布加替尼治療后患者病情部分緩解，改用勞拉替尼治療后患者病情完全緩解[33]。1例男性Ⅳ期NSCLC患者接受化療后效果不佳，改用克唑替尼治療后出現CNS進展，使用布加替尼治療后病情得到較好緩解，持續4年后，左顳區又出現CNS病變并多次誘發癲癇，最后采用勞拉替尼治療，病灶減小，病情趨于穩定[34]。以上兩個病例再次說明，勞拉替尼針對接受≥1種ALK抑制劑治療后病情進展的NSCLC患者具有良好的療效，尤其是在顱內治療方面效果較好。

綜上，勞拉替尼對不論是否存在基線CNS轉移且接受克唑替尼或其他ALK抑制劑治療后病情進展的晚期NSCLC患者均有較好的顱內治療效果，通過分析文獻[14，22，31]還發現，似乎ROS1+患者的IC-ORR和IC-DCR均優于ALK+患者，但由于目前關于勞拉替尼對晚期NSCLC患者顱內治療效果的臨床試驗并不多，尚需更多大樣本量試驗進一步驗證。

2 安全性

Ⅰ期臨床試驗中，54例晚期NSCLC患者的藥物安全性評估結果顯示，勞拉替尼最常見的治療不良反應事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）為高膽固醇血癥（72%）、外周水腫（39%）和神經病變（39%），3級以上TEAEs主要是高三酰甘油血癥、體質量增加、脂肪酶升高等[14]。Ⅱ期臨床試驗中，3～4級TEAEs主要為高膽固醇血癥（81.5%）、高三酰甘油血癥（60.4%），7例患者因TEAEs終止治療，但無治療相關死亡事件發生[15]；69例ROS1+患者中，3～4級TEAEs主要為高三酰甘油血癥（19%）和高膽固醇血癥（14%），5例患者發生了嚴重的TEAEs，但無治療相關死亡事件發生[16]。一項以劑量限制性毒性（dose-limiting toxicities，DLT）為安全終點的ⅠB/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，28例ALK+患者中，15例患者出現了3～4級TEAEs，主要是高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、貧血及谷氨酰轉肽酶（gammaglutamyl transpeptidase，GGT）升高，11例患者出現了嚴重的TEAEs，主要為肺炎、顱內出血、呼吸困難、肺栓塞等[35]。亞裔患者接受勞拉替尼治療后發生的TEAEs主要為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、周圍神經病變、惡心、轉氨酶升高等，但未報道與治療相關的劑量減少或治療中斷事件[19-21]。

此外，一些其他涉及勞拉替尼用藥安全或罕見不良反應的報道提示，利福平[36]、伊曲康唑[37]等CYP3A抑制劑應避免與勞拉替尼聯用；另外，部分患者在治療過程中出現如呼吸窘迫[38]、CNS放射性壞死[39]、骨髓轉移[40]、腦和軟腦膜轉移[41]、肺動脈高壓[42]、重癥肌無力[43]、結節病[44]、腎病綜合征[45]等較罕見不良反應，可能與勞拉替尼的不良反應和患者的自身基礎病有關。此外，間質性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）、胎毒性、心律不齊及房室傳導阻滯[46]等潛在的嚴重不良反應也值得關注。

總體來看，勞拉替尼具有良好的耐受性，與治療相關的劑量減少或中斷事件發生率和永久性停藥發生率均較低，類似腹瀉、嘔吐、惡心、便秘、皮疹、講話語速變緩、視覺障礙等均為1～2級不良反應，其可通過調整藥物劑量得到有效控制。通過對三代ALK抑制劑治療晚期NSCLC患者的主要不良反應進行統計可以看出，勞拉替尼的TEAEs主要集中在高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥，而其他ALK抑制劑的TEAEs分布較廣泛，見表7[14，47-53]。

表7 勞拉替尼與其他ALK抑制劑治療晚期NSCLC患者的TEAEs（%）Table 7 TEAEs in patients of advanced NSCLC treated with loratinib and other ALK inhibitors

3 未來發展趨勢

3.1 治療序列 從現有數據分析來看，勞拉替尼對于ALK+/ROS1+晚期NSCLC患者的療效甚佳，顱內抗腫瘤活性也較好，特別是有效延長了接受過≥1種ALK抑制劑治療失敗且出現CNS轉移的晚期NSCLC患者的生存期[33]?，F有的隨機對照試驗結果尚不足以得出以下結論：勞拉替尼能有效延長一線治療ALK+晚期NSCLC患者的PFS和OS，且療效優于阿來替尼。目前ALK抑制劑治療序列是一代-二代-三代，雖然這種治療方法明顯改善了患者的臨床結局，但繼發性耐藥可導致病情反復?？紤]到使用阿來替尼或色瑞替尼治療后的繼發性耐藥可通過勞拉替尼得到改善，與接受勞拉替尼一線治療的患者相比，接受勞拉替尼二線治療患者的PFS和OS可能會延長。目前的研究結果顯示，勞拉替尼對ALK抑制劑產生的絕大部分耐藥突變有抑制作用，但SHAW等[54]和YODA等[55]的研究均提示，患者接受克唑替尼、色瑞替尼治療后病情進展，服用勞拉替尼繼續治療，出現勞拉替尼耐藥性后卻恢復了對克唑替尼的敏感性。SAKAKIBARA-KONISHI等[56]再次驗證了這個觀點，1例40歲的女性ⅣB期肺腺癌患者經化療、克唑替尼、阿來替尼治療均失敗后，服用勞拉替尼治療9個月后淋巴結出現進展性病變，轉用克唑替尼治療后14個月內病情穩定未發生進展，這可能與勞拉替尼耐藥性導致了L1198F發生了基因突變，致使C1156Y突變重新對克唑替尼敏感有關，但這亟需更多后續試驗進一步驗證。

3.2 聯合治療 近些年藥物聯合治療備受青睞，如勞拉替尼與旁路（PI3K耐藥信號通路）抑制劑等聯合使用可加強抗腫瘤效果。鉑類/培美曲塞與勞拉替尼聯合治療NSCLC患者的研究結果顯示，與單純化療相比，聯合治療有助于延長患者的PFS（P=0.025）[57]。免疫治療晚期NSCLC是當前的研究熱點，一項評價阿維魯單抗與克唑替尼或勞拉替尼聯合用于ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者的療效和安全性的臨床研究的初步結果顯示，12例ALK陰性（ALK negative，ALK-）患者（接受克唑替尼+阿維魯單抗治療）的DLT發生率為41.7%，ORR為16.7%，mDOR為4.1個月，DCR為58.3%；ALK+患者（接受勞拉替尼+阿維魯單抗治療）的DLT發生率為0，ORR為46.4%，mDOR為7.4個月，DCR為67.9%[35]；提示免疫治療與勞拉替尼聯合治療NSCLC患者的效果較好。MEK抑制劑類藥物主要用于黑色素瘤的治療，但FDA尚未批準其用于治療ALK+/ROS1+NSCLC患者，為了評估勞拉替尼與克唑替尼或比美替尼聯合治療ALK+/ROS1+NSCLC患者的療效，美國馬塞諸塞州綜合醫院在2020年3月啟動了一項臨床試驗（NCT04292119），目前正在招募患者[58]。聯合治療豐富了ALK+/ROS1+晚期NSCLC患者臨床治療的用藥選擇，可提升治療效果和患者生存率，但聯合治療方案是否能成為NSCLC患者新的治療方案，仍需大樣本量的臨床試驗予以驗證。

3.3 新的耐藥治療靶點 有研究揭示了腫瘤細胞中microRNAs會異常表達，其在腫瘤細胞增殖、耐藥性等方面發揮關鍵作用，這兩年關于microRNAs作為靶向藥物抑制腫瘤進展的報道越來越多[59-60]。瑞典科學家試圖探索microRNAs是否參與棘皮動物微管相關蛋白樣4（echinoderm microtubuleassociated protein-like 4，EML4-ALK）陽性晚期NSCLC患者使用ALK抑制劑后的耐藥性作用，結果顯示，miR-100-5p參與了EML4-ALK陽性NSCLC細胞對克唑替尼和勞拉替尼的耐藥性，并可能成為耐藥性的治療靶標[61]。miR-618表達水平與晚期NSCLC患者預后和生存存在聯系，miR-618高表達患者的5年生存率和中位OS均明顯高于miR-618低表達患者（33.33%比15.22%，36個月比28個月），提示miR-618有可能成為診斷晚期NSCLC和預測患者預后的新靶點[62]。

4 小結及展望

第三代ALK/ROS1雙重抑制劑勞拉替尼改善了ALK+晚期NSCLC患者的臨床療效，為靶向治療提供了新的思路?，F有的臨床證據表明，勞拉替尼具有良好的抗腫瘤活性、顱內治療效果及安全性，可提高前兩代ALK抑制劑治療后病情進展和出現CNS患者的生存效益。但也存在一系列研究空白，如神經纖維瘤病2型（neurofibromatosis 2，NF2）突變和ROS1 G2032K突變引起的耐藥性旁路機制尚不完全明確，勞拉替尼一線治療的繼發性耐藥問題也尚存爭議，程序性死亡因子配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）＞50%的ROS1重排患者采用靶向聯合免疫治療或許有更好的療效，勞拉替尼與傳統化療、免疫治療聯合治療的療效和安全性，這些問題亟需未來更多有針對性的臨床數據予以驗證。期待勞拉替尼單藥以及聯合治療在晚期NSCLC患者中有更科學、規范的治療策略，進而提升靶向治療的精準性和高效性，改善患者的生存質量。

作者貢獻：王秋桐、趙瑞進行文章的構思與設計、論文的修訂；王秋桐、吳爽、趙瑞進行研究的實施與可行性分析；王秋桐、吳爽、曹婷婷進行資料收集、整理；王秋桐撰寫論文；趙瑞負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。