血清堿性磷酸酶水平與急性輕型缺血性腦卒中患者住院期間神經功能惡化的關系研究

王靜，劉仲仲，逯青麗，劉佩，劉燕，常喬喬，張娜，藺雪梅，王芳，劉國正，吳松笛

輕型缺血性腦卒中（mild ischemic stroke，MIS）是一類癥狀輕微伴輕度神經功能缺損癥狀的缺血性腦血管疾病，患者美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤ 3 分[1]。既往研究表明，約30%的MIS患者出現生活質量下降或殘障[2]，部分患者反復發作[3]。血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）作為一種血管鈣化調節劑，與動脈粥樣硬化、血管穩態及炎性反應等有關[4]。既往研究表明，血清ALP水平與腦卒中后神經功能缺損、院內病死率、疾病復發及不良預后均相關[5-7]。但關于腦卒中后神經功能惡化的相關研究多側重于其危險因素，而血清ALP水平與MIS患者住院期間神經功能惡化關系的報道較少。因此，本研究基于西安腦卒中數據庫登記研究平臺[8]，通過校正相關混雜因素探討血清ALP水平與急性MIS患者住院期間神經功能惡化的關系，以期為降低急性MIS患者住院期間神經功能惡化風險提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年西安地區4所三級甲等醫院（西安市第一醫院、西安市中心醫院、西安市第九醫院和西安市中醫醫院）住院的急性MIS患者，均符合世界衛生組織制定的急性MIS診斷標準[9]，且入院時NIHSS評分≤3分[1]。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＜3分；（3）發病至入院時間≤24 h；（4）患者同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）腦出血、蛛網膜下腔出血、原發性腦腫瘤、腦轉移瘤、硬膜下出血、腦創傷等者；（2）失訪者。本研究經西安市第一醫院倫理委員會審核通過〔倫理批準號：2014倫審（5）〕。

1.2 資料收集 通過西安腦卒中數據庫登記研究平臺收集急性MIS患者的臨床資料，包括人口學特征（年齡、性別、文化程度、體質指數）、吸煙情況（分為目前仍吸煙、戒煙、不吸煙）、飲酒情況、腦卒中病史、合并癥（肺炎、高血壓、糖尿病、心房顫動）、入院時NIHSS評分、實驗室檢查指標（血清ALP、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、空腹血糖、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸、白細胞計數、血小板計數）、心率、血壓。其中，目前仍吸煙指至少1根/d，連續或累計6個月以上；戒煙指曾經達到吸煙標準但已連續6個月不吸煙；飲酒指飲用白酒約1兩/周；腦卒中病史的定義參考中國人顱內動脈粥樣硬化研究[10]；神經功能惡化指患者住院（14±7）d或出院時NIHSS評分較入院時增加≥2分[9]。

1.3 分組 根據患者住院期間神經功能惡化情況將其分為惡化組和未惡化組。

1.4 統計學方法 應用EmpowerStats與R統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；急性MIS患者住院期間神經功能惡化的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象 本研究收集急性腦卒中患者3 117例，排除入院時NIHSS評分＞3分者1 776例、出血性腦卒中者89例、入院時mRS評分≥3分者44例、出院時NIHSS評分缺失3例，最終納入急性MIS患者1 205例，其中住院期間神經功能惡化47例，住院期間神經功能未惡化1 158例。研究對象篩選流程見圖1。

圖1 研究對象篩選流程Figure 1 Flow chart of research population screening

2.2 惡化組與非惡化組患者臨床資料比較 惡化組患者腦卒中病史占比、肺炎發生率及血清ALP、同型半胱氨酸、肌酐水平高于未惡化組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、文化程度、體質指數、吸煙情況、飲酒率、高血壓發生率、糖尿病發生率、心房顫動發生率、入院時NIHSS評分、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、空腹血糖、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶肌酐、尿素氮、尿酸、白細胞計數、血小板計數、心率、收縮壓、舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統計學差異的指標作為自變量，急性MIS患者住院期間神經功能惡化作為因變量，變量賦值見表2；進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期間神經功能惡化的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。通過曲線擬合分析顯示，隨著急性MIS患者血清ALP水平升高，其住院期間神經功能惡化風險呈上升趨勢，見圖2。

圖2 血清ALP水平與急性MIS患者住院期間神經功能惡化風險的曲線擬合圖Figure 2 Curve fitting diagram of serum ALP level and risk of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

表2 急性MIS患者住院期間神經功能惡化影響因素的多因素Logistic回歸分析的變量賦值Table 2 Variable assignment of multiple Logistic regression analysis on influencing factors of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

表3 急性MIS患者住院期間神經功能惡化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multiple Logstic regression analysis on influencing factors of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

3 討論

研究顯示，在中國每3例急性缺血性腦血管病患者中就有1例是急性MIS[11]，其不良預后發生風險雖低于中重度腦卒中患者，但仍具有較高的復發率、致殘率和死亡率[12-13]。急性缺血性腦卒中患者住院期間神經功能惡化又稱進行性或進展性腦卒中，指患者病情經相關治療后仍繼續進展，且神經功能損傷進一步加重[14]。既往研究表明，睡眠呼吸暫停[15]、低密度脂蛋白膽固醇、白細胞計數及血紅蛋白[16]是急性缺血性腦卒中患者住院期間神經功能惡化的影響因素。近年相關研究表明，血清ALP水平升高對腦卒中患者神經功能損傷及不良預后具有一定預測價值[7，17]。然而既往急性缺血性腦卒中患者神經功能惡化的相關研究多側重于探討發病后72 h內神經功能惡化的影響因素[18-19]；未見有研究報道血清ALP水平與急性MIS患者住院期間神經功能惡化的關系。

本研究結果顯示，惡化組患者腦卒中病史占比、肺炎發生率及血清ALP、同型半胱氨酸、肌酐水平高于未惡化組，與既往研究結果不一致[20-21]，可能與不同區域患者的生活方式、不同的研究設計及不同腦卒中類型有關。既往有研究表明，同型半胱氨酸水平升高與腦卒中相關[22-23]，但關于同型半胱氨酸水平與腦卒中患者神經功能惡化的相關性研究較少。本研究結果顯示，惡化組患者同型半胱氨酸水平高于未惡化組，但同型半胱氨酸水平與腦卒中患者神經功能惡化的關系還需進一步研究。本研究結果還顯示，惡化組患者肺炎發生率高于未惡化組，與JU等[24]研究結果相似，提示臨床醫師對于合并肺炎的急性MIS患者應積極給予干預和治療，可能有助于降低患者神經功能惡化風險。本研究結果還顯示，惡化組患者肌酐水平高于未惡化組，與既往研究結果相似[25-26]，提示伴有腎功能損傷的急性MIS患者住院期間神經功能惡化風險可能較高，臨床醫師應給予關注。

KIM等[27]研究表明，血清ALP水平是急性缺血性腦卒中患者預后不良的獨立預測因素；ZONG等[7]研究表明，血清ALP水平升高與腦卒中患者1年復發風險相關；ZHONG等[5]研究表明，血清ALP水平對腦卒中患者院內死亡有預測價值。但較少有研究探討血清ALP水平與急性MIS患者神經功能惡化的關系。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期間神經功能惡化的獨立危險因素，與ZHONG等[5]研究結果相似；通過曲線擬合分析結果顯示，隨著急性MIS患者血清ALP水平升高，其住院期間神經功能惡化風險呈上升趨勢，與既往研究結果一致[28-29]。

目前關于血清ALP水平導致急性MIS患者住院期間神經功能惡化的機制尚未完全闡明，分析原因可能為：（1）血清ALP水平參與血管壁鈣化。焦磷酸是一種血管鈣化抑制劑，血清ALP可通過促進焦磷酸水解[30]而降低焦磷酸水平，加速血管鈣化，進而導致動脈粥樣硬化形成[31]。（2）血清ALP水平與機體炎性反應相關[27，32]。ALP水平升高可能通過調節機體炎性反應而損傷血管內皮細胞，進而導致內皮功能紊亂，而大量活化的炎性細胞聚集及激活可能引發機體產生應激反應，從而增加應激性潰瘍、加速動脈粥樣硬化等。（3）血清ALP水平可能與血管穩態失衡有關[4]。ALP在腦微血管內皮細胞中呈高表達，而內皮細胞在維持血管內穩態中尤為重要，ALP水平升高可能導致血管內皮細胞功能障礙[26]。

綜上所述，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期間神經功能惡化的獨立危險因素，且急性MIS患者住院期間神經功能惡化風險隨血清ALP水平升高而增加。但本研究數據僅來源于西安市4所三級甲等醫院，且影像學資料、藥物干預信息等數據不完整，結果、結論可能存在一定偏倚。因此，還需在后續研究中進一步驗證結論。

作者貢獻：王靜進行文章的構思與設計，負責撰寫論文；吳松笛進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；劉仲仲負責臨床數據的分析工作；逯青麗、劉佩、劉燕、常喬喬、張娜、藺雪梅、王芳、劉國正進行數據的收集、隨訪和整理工作；王靜、吳松笛對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。