特魯索綜合征一例報道并文獻復習

李苗，黨曉鳳，薛藝東，劉峰

特魯索綜合征是惡性腫瘤引起動靜脈血管內血栓形成而導致的一種副腫瘤綜合征，主要表現為惡性腫瘤相關的神經系統病變，可反復發生腦區多血管梗死，D-二聚體水平異常升高。研究表明，腦梗死患者腫瘤發生率較正常人群明顯升高，不明原因型腦卒中患者腫瘤發生率高達23.3%[1]。合并惡性腫瘤的腦梗死患者D-二聚體水平異常高，且其多血管梗死的影像學可能較腫瘤標志物更敏感[2]。本研究報道1例特魯索綜合征并進行文獻復習，以提高該類患者的臨床診療技術，便于盡早治療，降低腦梗死復發率。

1 病例簡介

患者，男，67歲，干部，因“反應遲鈍3年，視物模糊伴左下肢無力3 d”于2019-09-26就診于延安大學附屬醫院神經內科?；颊?年前無明顯誘因出現反應遲鈍伴左下肢略有僵硬，行走緩慢，笨拙，無感覺障礙，無視物模糊，曾多次以“腦梗死”就診于延安大學附屬醫院并進行治療。2017-06-27，患者顱腦磁共振成像（MRI）檢查（本院）示雙側額頂葉皮質下、側腦室旁、基底核區、腦橋、左側小腦半球、右側枕葉、丘腦多發缺血變性灶，軟化灶，腦白質脫髓鞘及增齡性改變。顱腦磁共振動脈造影（MRA）檢查示右側大腦后動脈管腔多發局限性狹窄；右側大腦中動脈M2段起始段局限性突出，建議進一步行CT血管造影檢查以排除動脈瘤。2018-08-23，患者顱腦MRI+MRA+磁共振彌散加權成像（DWI）檢查（本院）示左側小腦半球、右枕葉多發軟化灶，建議結合臨床。雙側基底核區、側腦室周圍、右側丘腦及腦干多發腔梗。腦干、雙側基底核區、右側側腦室周圍及左側小腦半球多發含鐵血黃素沉積。右側大腦后動脈顯示纖細，遠端顯示不清晰，建議結合CTA檢查。

3 d前患者突然出現視物模糊并伴左下肢無力，行走向一側傾斜，休息后無好轉，為求進一步診治再次就診于延安大學附屬醫院神經內科，入院診斷：多發性腦梗死。入院查體：患者意識清楚，反應遲鈍，查體合作。記憶力減退，計算力、定向力、理解力、判斷力差，視力減退。右上肢、雙下肢肌張力高，左下肢肌力4級，雙側指鼻試驗、指指試驗、輪替試驗不穩。右側巴賓斯基征（+），余神經系統查體未見明顯陽性體征。心肺腹查體未見明顯異常。實驗室檢查：尿常規：尿糖（++）、尿蛋白（+）、尿隱血（++）；凝血指標：纖維蛋白降解產物（FDP）為40.45 mg/L、D-二聚體為7.93 mg/L。2019-09-27，患者顱腦MRI檢查示雙側小腦半球、頂枕葉皮質下及右側腦室旁多發局限性急性梗死灶，見圖1A～C；左側小腦半球、腦干及雙側額頂枕葉皮質下多發微出血灶；右枕葉軟化灶；雙側基底核區及側腦室旁多發陳舊性腔梗，見圖1B；側腦室旁及深部的白質區異常信號，Fazekas 1級；右側大腦后動脈纖細，遠端分支稀疏，見圖1D。胸部CT檢查示雙肺肺氣腫，掃描范圍內肝內多發稍低密度影，見圖1E。腹部彩色超聲檢查示肝內多發的實性占位，見圖1F；腹腔實性占位，考慮來源于胰尾或腹膜后?；颊咦≡浩陂g給予抗血小板、調脂、控制血壓等對癥支持治療，待其病情穩定后于2019-09-30轉入腫瘤科行腹部增強MRI檢查，結果顯示：胰尾部腫塊，考慮胰腺癌；肝內多發結節，考慮轉移瘤；脾內結節，考慮轉移瘤；所掃層面右側腎內異常信號，亦考慮轉移，見圖1G～H。膽囊MRI平掃+增強及磁共振膽管造影（MRCP）檢查未見異常。腫瘤標志物：鐵蛋白783.9 μg/L、癌胚抗原（CEA） 237.1 μg/L、糖類抗原（CA）19-9 394.5 kU/L、CA72-4 30.51 kU/L。2019-10-08，患者出現左下肢腫脹伴疼痛，行下肢深靜脈超聲檢查示左下肢深靜脈血栓形成，見圖1I，故給予低分子肝素6 000 U皮下注射，1次/12 h。2019-10-10，患者出現活動后嗜睡及感覺性失語，行顱腦MRI+DWI檢查示雙側小腦半球、枕頂葉皮質下及腦干多發局限性急性期梗死；右枕葉軟化灶；雙側基底核區及側腦室旁多發陳舊性腔梗；側腦室旁及深部白質區異常信號，Fazekas 3級，見圖1J。故再次轉入延安大學附屬醫院神經內科，復查凝血指標：FDP 26.33 mg/L、D-二聚體7.03 mg/L。綜合各輔助檢查及病史給予低分子肝素4 100 U，1次/12 h。1周后復查FDP為38.16 mg/L、D-二聚體為14.74 mg/L，左下肢深靜脈超聲示左側股深、腘及脛后靜脈血栓形成，最終診斷為特魯索綜合征，患者家屬放棄治療。2019-10-22，患者出院并于出院當晚死亡。

圖1 患者影像學檢查結果（高清圖見本文二維碼）Figure 1 Imaging examination results of the patient

2 討論

特魯索綜合征是惡性腫瘤引起動靜脈血管內血栓形成而導致的一系列臨床綜合征。急性腦梗死是特魯索綜合征的一種早期表現，可伴或不伴有腦梗死常見致病因素，如大動脈粥樣硬化、腦小血管病、心源性栓塞等。特魯索綜合征常因軀體隱源性惡性腫瘤所致，尤其是消化系統或肺部腫瘤[2]。有研究發現，原發性腫瘤病變部位多為肺，其次為胰腺、結腸和直腸、腎臟和前列腺[2]，本例患者為胰腺癌。特魯索綜合征可能有以下幾種潛在的發病機制：非腫瘤相關性機制，即傳統血管危險因素；腫瘤相關性機制；腫瘤治療相關性機制[3]，高凝狀態是后兩者的主要機制，尤其是無傳統危險因素的隱源性腦卒中。

特魯索綜合征患者顱腦DWI可見多血管區（雙側前循環、雙側后循環或同側前后循環甚至更多血管區）多發性梗死灶[3-5]。研究表明，特魯索綜合征患者存在全身高凝狀態，D-二聚體水平較高，尤其是合并腫瘤的患者血清D-二聚體水平高于參考范圍的10倍以上[6]，本例患者輔助檢查結果與之一致。另有研究表明，腫瘤相關栓塞性疾病患者血清D-二聚體水平較高，其微栓子檢測陽性，二者呈線性相關[7]。存在高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、心房顫動、卵圓孔未閉、高同型半胱氨酸血癥等傳統心血管疾病危險因素的同時滿足：（1）影像學檢查符合多血管區域的多發性梗死灶；（2）血清D-二聚體水平極高的條件者，需警惕特魯索綜合征的可能[8]。

多發性栓塞在心源性腦卒中患者中較常見，但此類患者梗死灶常出現在責任血管分布區內。LEE等[9]研究表明，特魯索綜合征患者血清D-二聚體水平在急性期和亞急性期均明顯升高，而心房顫動致腦卒中患者血清D-二聚體水平在急性期升高，亞急性期則下降。因此，通過連續監測血清D-二聚體水平有助于特魯索綜合征、心房顫動致腦卒中的鑒別診斷。另外，D-二聚體水平升高也可見于靜脈栓塞、抗磷脂抗體綜合征、血管炎等，而特魯索綜合征患者D-二聚體水平較血栓性疾病者高，且通過相關免疫、血管檢查可進一步鑒別。

目前，特魯索綜合征首選抗凝治療，同時進行原發性腫瘤治療，且抗血小板治療是無效的[10]。低分子肝素可緩解腫瘤相關性卒中患者的高凝狀態，同時能治療靜脈血栓性疾病，因此低分子肝素作為腫瘤相關栓塞性疾病的初始及長期治療藥物，維生素K拮抗劑如華法林是治療腫瘤相關栓塞性疾病的替代方案，但華法林療效不佳、疾病復發率高，因此臨床應用受限[11]。研究表明，抗腫瘤治療也會增加靜脈血栓性疾病發生風險[12]。因此，如癌細胞經低分子肝素抗凝治療3～6個月后仍活躍，應繼續抗凝治療。目前尚無特魯索綜合征的大樣本量研究，且關于應用新型口服抗凝藥治療尚無臨床指南建議。在已發布的《臨床實用指南》對腫瘤相關栓塞性疾病患者給予了依托沙班Ⅰ級推薦和利伐沙班2A級推薦[13]。國際血栓形成和止血協會發布的指南建議使用新型口服抗凝藥治療腫瘤相關栓塞性疾病[14]。迄今為止報道的臨床試驗存在局限性，且腫瘤患者易并發出血，腫瘤相關性腦梗死患者出現嚴重出血的風險較高[13]。因此，對于腫瘤相關栓塞性疾病應進行個體化治療。FRANCO-MORENO等[12]研究表明，對于低出血風險，無胃腸道和泌尿道惡性腫瘤，無活動性十二指腸潰瘍、胃炎、食管炎、血管增生或結腸炎等，且無藥物相互作用的患者，新型口服抗凝藥可替代低分子肝素治療腫瘤相關栓塞性疾??；而對于高出血風險、慢性腎臟病、晚期肝病、接受惡性腫瘤治療及使用藥代動力學不清楚/未知的抗癌藥物者，不推薦使用新型口服抗凝藥治療。未來的臨床實驗將進一步確認新型口服抗凝藥對于腫瘤相關栓塞性疾病治療的安全性與有效性。

急性腦梗死是特魯索綜合征患者的首發表現，易反復發作，且多數患者在腦血管疾病發病1年內發現腫瘤[15]。因此，部分患者發現腫瘤時已出現遠處轉移，錯過了最佳治療時機，致使多數患者及其家屬選擇放棄治療或姑息治療。本例患者是在發病2年后診斷出晚期惡性腫瘤。有研究表明，嚴重神經功能缺損患者的活動、飲食等生活能力下降[15]，腦梗死的部分治療與抗腫瘤治療矛盾。ITO等[8]認為，D-二聚體水平對于識別腫瘤相關性腦卒中及判斷預后具有一定作用，即D-二聚體水平越高表明患者預后越差。LEE等[16]研究表明，腫瘤相關性腦卒中患者經抗凝治療后血清D-二聚體水平降低，患者預后較好。CUTTING等[17]研究表明，盡管進行了急性腦梗死治療，約50%的腫瘤相關性腦卒中患者在3個月內死亡，且50%的幸存者預后較差。NAVI等[18]回顧性隊列研究發現，盡管腫瘤（活動性腫瘤）相關性腦卒中患者中位生存期僅為84 d，但其復發性血栓栓塞事件發生率較高，而復發性血栓栓塞可能使死亡風險增加約2倍。本例患者給予低分子肝素抗凝治療，但在腫瘤確診前僅采用抗血小板治療，待其確診后已出現多臟器轉移瘤，逐漸發生下肢深靜脈血栓形成，即開始啟動抗凝治療，隨即復發腦梗死，加重了患者神經功能缺損癥狀，遂患者再次轉入神經內科，給予較前稍低劑量的低分子肝素繼續抗凝治療。2周后復查血清D-二聚體水平較前升高，分析原因可能與腫瘤惡化、減少了抗凝藥物劑量有關，但其具體機制還需進一步研究證明。

3 小結

本例特魯索綜合征患者反復出現腦梗死，主要因早期忽略了腫瘤因素，故導致臨床診斷延遲，由于特魯索綜合征患者腦區多血管梗死、出血風險均較高，因此關于抗凝治療還需大量的數據進行研究。

作者貢獻：李苗進行文章的構思與設計，文獻/資料的收集與整理，并負責撰寫論文；薛藝東、劉峰進行文章的可行性分析；李苗、黨曉鳳、薛藝東、劉峰對文章整體負責，監督管理；李苗、黨曉鳳負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。