阿托伐他汀致橫紋肌溶解癥并發急性腎衰竭的診治分析：附一例報道

趙丹莉，王憲沛，，高傳玉，晏娟娟

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有調節脂質代謝、改善內皮細胞功能、穩定脂質斑塊、抗氧化、抑制炎癥等作用，已成為目前治療心腦血管疾病的基礎藥物之一。近年隨著他汀類藥物在臨床上廣泛應用，其不良反應如肝臟損傷、肌病〔如肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）等〕、血糖異常、記憶和認知障礙等引起越來越多的重視[1]，其中RM是他汀類藥物相關性肌?。╯tatin-associated muscle disease，SAMS）的罕見類型，但其可進展為急性腎衰竭（acute renal failure，ARF），致死率極高。老年患者常合并多系統疾病，而聯合多種藥物又易增加他汀類藥物不良反應發生概率。本文報道1例老年急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者應用阿托伐他汀期間出現RM并ARF，并通過復習相關文獻總結了RM的診斷、他汀類藥物致RM的相關機制和易感因素及治療、RM并發ARF的相關機制等，旨在提醒臨床醫師注意他汀類藥物的罕見不良反應，尤其對危險因素較多的老年患者應慎重聯合用藥，不能忽視藥物之間的相互作用。

1 病例簡介

1.1 入院情況 患者，女，73歲，以“發作性胸痛10年，再發加重1周”為主訴于2019-02-11入住阜外華中心血管病醫院。10年前患者多于活動時出現心前區疼痛，呈陣發性刺痛，每次發作持續數分鐘至半小時不等，在當地醫院診斷為冠心病，間斷口服阿司匹林、他汀類藥物等（具體用法用量不詳）。1周前患者于情緒激動時再次發生胸痛，持續2 h余，在當地醫院診斷為AMI，藥物保守治療效果較差，遂轉入阜外華中心血管病醫院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，未規律用藥；有2型糖尿病病史3年，口服瑞格列奈、二甲雙胍治療，血糖控制不佳。個人史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏95次/min，呼吸頻率18次/min，血壓113/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清，精神差，口唇無發紺，無頸靜脈怒張，無頸部血管雜音；雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少量濕啰音；心前區無隆起，心尖搏動位于左鎖骨中線內側0.5 cm處，未觸及震顫，心臟濁音界正常，心律齊，心率95次/min，無心包摩擦音，未聞及心臟雜音；雙下肢無明顯水腫；腹部和神經系統查體未見異常。入院當日實驗室檢查結果：血常規提示輕度貧血，余指標正常；血清肌酐（Cr）為44 μmol/L（參考范圍為45～84 μmol/L），血K+為3.42 mmol/L（參考范圍為3.5～5.5 mmol/L），肌酸激酶（CK）為64 U/L（參考范圍為26～192 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）為17 U/L（參考范圍為0～25 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）為204 U/L（參考范圍為135～225 U/L），超敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）為580.4 ng/L（參考范圍為0～14 ng/L）；氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）為7 443 ng/L〔參考范圍：0～450 ng/L（＜50歲）、0～900 ng/L（50～75歲）、0～1 800 ng/L（＞75歲）〕。心電圖檢查提示心肌梗死，見圖1；床旁超聲檢查結果：左心室舒張末期內徑（LVEDD）為49 mm，射血分數（EF）為45%，節段性室壁運動異常。該患者主要診斷為急性ST段抬高型心肌梗死，繼續給予雙聯抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）、阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，輝瑞藥業有限公司生產，國藥準字J20171063）20 mg/d，并給予強心、利尿、補鉀、控制血壓、控制血糖等治療。

圖1 入院第1天患者心電圖檢查結果Figure 1 The results of ECG examination results of the patient on the 1st day

1.2 診療過程 患者于入院第2天行冠狀動脈造影及介入手術，術中發現左主干（LM）無明顯狹窄，左前降支（LAD）近中段彌漫性病變，最嚴重部位狹窄90%～95%并鈣化，左回旋支（LCX）近段狹窄70%～80%，右冠狀動脈（RCA）近段狹窄60%～70%、中遠段狹窄99%?；颊咴赗CA植入支架；LAD鈣化，因患者體弱無法耐受長時間手術，僅暫行球囊擴張狹窄部位，手術順利，冠狀動脈造影結果見圖2。入院第3天，患者主訴尿痛，查體腎區無叩擊痛，尿常規顯示：尿白細胞2+，尿沉渣白細胞115.5/μl；考慮為下尿路感染，應用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（揚子江藥業集團有限公司生產，國藥準字H20041441）100 ml靜脈滴注，2次/d，連續治療4 d排尿疼痛癥狀逐漸緩解。入院第4天患者出現惡心、胸悶不適，復查NT-proBNP為18 129 ng/L，給予硝普鈉靜脈泵注+呋塞米靜脈滴注等治療以改善患者心功能。入院第6天，患者精神差，血壓低、心率快，血K+為3.15 mmol/L、NT-proBNP為15 451 ng/L、腦鈉肽（BNP）為2 570 ng/L，給予補鉀并轉入心臟重癥監護室（CCU）繼續治療。在CCU，患者仍有惡心、胸悶不適，患者繼續口服阿托伐他汀、阿司匹林等，積極改善心功能、糾正低血壓及電解質紊亂；治療期間患者地高辛血藥濃度正常，監測血K+維持在參考范圍，血肌紅蛋白（MYO）、肌鈣蛋白I（TnI）、BNP持續高于參考范圍（MYO參考范圍為 0～107 μg/L，TnI參考范圍為 0～0.4 μg/L，BNP參考范圍0～100 U/L）；治療3 d后患者轉回普通病房。入院第10天，患者主訴乏力、大腿內側肌肉疼痛，精神差，血清CK為1 734 U/L，白細胞計數、中性粒細胞分數稍升高，考慮為肌肉損傷，立即停用阿托伐他汀，適當補液，繼續使用其余抗血小板、改善心功能藥物，并密切觀察患者?；颊呒∪馓弁次淳徑?，尿量逐漸減少，尿管中見少量絮狀物，膀胱沖洗出淡褐色尿液。入院第12天患者出現腹痛、惡心，乏力及大腿肌肉疼痛加重，下肢肌肉壓痛明顯、上中腹部壓痛陽性、四肢肌力減退，CK為42 487 U/L，血K+為7.01 mmol/L，考慮為RM，立即轉入CCU進行持續性血液凈化治療；入院第13日凌晨，患者出現意識喪失，心率46次/min，血壓68/40 mm Hg，心電圖檢查顯示高鉀性心律失常，見圖3，行氣管插管呼吸機輔助呼吸；之后患者出現心臟驟停，積極搶救后自主心律未恢復?；颊咦≡浩陂g實驗室檢查指標變化見表1。

圖2 患者冠狀動脈造影檢查結果Figure 2 Coronary angiography results of the patient

圖3 入院第13天胸前導聯心電圖檢查結果Figure 3 The results of precordial lead ECG examination of the patient on the 13th day

表1 患者住院期間實驗室檢查指標變化Table 1 Changes of laboratory examination indexes of the patient during hospitalization

2 討論

2.1 RM的診斷 RM是由于各種原因導致的橫紋肌細胞破壞和溶解，細胞內物質如MYO、CK、電解質等大量釋放入血、漏至細胞外液，導致嚴重內環境紊亂、急性腎功能損傷等組織器官功能損傷的臨床綜合征。RM的主要臨床特征為急性肌痛、肌無力、肌肉“注水感”、惡心、醬油色尿，血清CK水平明顯升高、血液和尿液中MYO陽性、LDH及轉氨酶水平升高[2-3]。目前，RM的診斷依據主要如下：（1）臨床癥狀（三聯征）：肌痛、肌無力、尿色異常；（2）血清CK水平超過參考范圍上限值10倍；（3）肌電圖顯示肌源性損傷；（4）肌肉活檢提示非特異性炎癥表現；（5）血液和尿液中MYO明顯升高；符合（1）（2）項即可診斷為RM[4]。RM的常見病因有直接創傷、藥物過量及大量飲酒、劇烈運動、外科手術、急性心肌損傷、重癥感染（如病毒性肌炎）、急性一氧化碳中毒、高熱等[3，5]。本例患者入院前后規律口服阿托伐他汀鈣片（20 mg/晚），住院期間患者使用左氧氟沙星治療4 d，入院第10天出現下肢肌肉酸痛、乏力，第12天左右出現少尿，CK持續升高至42 487 U/L，且伴CK-MB、MYO持續升高及血K+、血清Cr水平明顯升高，經冠狀動脈介入治療后心臟血管狹窄程度較前明顯減輕，心電圖無新發AMI或心肌損傷加重的證據，排除其他病因，考慮為阿托伐他汀致RM并ARF，而左氧氟沙星加速了該進程。

2.2 他汀類藥物致RM的相關機制 SAMS是他汀類藥物使用過程中較常見的不良反應，其中RM是罕見、嚴重的SAMS類型。目前，他汀類藥物致肌肉損傷的機制尚不完全明確，主要認為他汀類藥物使輔酶Q10缺乏，導致線粒體功能障礙，抑制細胞代謝并誘導糖酵解和氧化骨骼肌凋亡[6-7]；再者，他汀類藥物發揮調脂作用的同時還可影響細胞膜膽固醇的合成，影響肌細胞膜的穩定性；另外，他汀類藥物還可引起細胞內鈣超載[8]。以上作用導致肌細胞泵功能障礙（鈉-鉀-ATP酶泵、鈣-ATP酶泵），Na+、Ca2+大量內流，細胞內高鈉可促使水分進入肌細胞，破壞細胞結構；細胞內Ca2+水平升高可導致Ca2+依賴性蛋白酶和磷脂酶活性增加，進而導致細胞膜溶解[3，8]。若骨骼肌細胞結構完整性被嚴重破壞或細胞內能量供應持續不足，則最終進展成橫紋肌壞死、溶解，導致細胞內一系列物質釋放、漏入循環，進而引起電解質紊亂、急性腎功能損傷、代謝性酸中毒、休克等致命性并發癥。

2.3 他汀類藥物致RM的易感因素 臨床上，雖然他汀類藥物致RM的發生率較低，但致死風險很高，尤其是RM并發ARF患者，因此早期識別RM的潛在易感因素并及時干預至關重要。他汀類藥物致RM的易感因素較多，如高齡、體型瘦弱；多系統疾病，如心血管疾病、肝腎功能損傷、糖尿病、甲狀腺功能減退等；他汀類藥物用量過大；聯合應用抑制細胞色素P450酶活性的藥物，如環孢素、克拉霉素、紅霉素、酮康唑、維拉帕米、胺碘酮等[9-11]；長期大劑量應用貝特類藥物等調脂藥物[12]；某些特殊狀態，如嚴重感染、圍術期、大量飲酒、劇烈運動[13-16]。另有研究發現，遺傳因素也在SAMS發生中起重要作用，如SLCO1B1和ABCB1基因突變與SAMS發生有關[17]。本例患者為老年女性，體型瘦弱，合并心肌梗死、心功能不全、糖尿病，且治療期間因發生下尿路感染而應用左氧氟沙星抗感染治療，上述因素均會增加患者RM發生風險，尤其是左氧氟沙星，無疑是RM發生、發展的關鍵“誘導劑”。

值得注意的是，臨床上存在藥物-藥物相互作用（drugdrug interactions，DDI），即聯合應用其他藥物可能會促進他汀類藥物相關肌肉毒性的發生。目前，多數研究認為DDI與細胞色素P450酶和P-糖蛋白有關[18-19]。眾所周知，他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀是通過細胞色素P450酶進行代謝，因此應用他汀類藥物的同時增加抑制細胞色素P450酶活性的藥物會增加肝腎功能不全患者RM發生風險[11]。有研究發現，他汀類藥物和大環內酯類藥物之間存在相互作用，其機制是大環內酯類化合物對細胞色素P450同工酶和OAT1B轉運蛋白具有抑制作用，進而導致他汀類藥物暴露增加，當患者存在其他危險因素（如高齡、心血管疾病、腎臟損傷）時可能導致他汀類藥物相關肌肉毒性進展[10]。目前，替格瑞洛是廣泛用于急性冠脈綜合征患者的一種新型抗血小板藥物，其在細胞色素P450 3A4代謝時與他汀類藥物競爭可導致他汀類藥物滯留，進而導致RM和ARF[20]。目前，國內外有極少數左氧氟沙星單獨或聯合應用他汀類藥物致RM的病例報道[21-23]，左氧氟沙星致RM的機制尚不清楚，推測可能與血管滲透性增加和局部水腫有關。阿托伐他汀與左氧氟沙星聯用會增加肌肉毒性風險，根據藥代動力學研究，左氧氟沙星可能阻斷阿托伐他汀的正常代謝，其機制類似于DDI：兩者均是P-糖蛋白的底物藥物，左氧氟沙星通過細胞色素P450 1A2代謝，可抑制細胞色素P450同工酶，減慢阿托伐他汀代謝，使他汀類藥物暴露增加，進而增加RM風險[19，22]。研究表明，他汀類藥物致RM的風險不同，如辛伐他汀和西立伐他汀致RM的風險較高，阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀致RM的風險較低[3]。因此，臨床上針對使用他汀類藥物治療的患者應謹慎聯合應用經細胞色素P450酶系代謝的抗生素，尤其是合并RM其他危險因素的老年患者，不能忽視藥物之間相互作用并注意調整用藥劑量。

2.4 他汀類藥物致RM的治療 臨床上針對應用他汀類藥物治療的患者，如患者開始出現乏力、肌痛等輕微肌肉不適癥狀時應注意辨別是否為SAMA的征兆，可更換調脂藥物或減少他汀類藥物用量；但若患者已經有肌病進展趨勢，則應及時停用他汀類藥物，同時避免其他危險因素，如劇烈運動、聯用抑制細胞色素P450同工酶的藥物或腎毒性藥物等。密切觀察肌肉癥狀有無進展、監測血清CK、Cr、MYO水平，適當予以補液、利尿以預防RM發生。如懷疑患者發生RM，則最重要的治療目標是避免并發急性腎損傷（AKI）。一旦確診為藥源性RM，則應立即停藥去除誘因及危險因素，給予充分液體復蘇、堿化尿液、增加尿量，應用輔酶Q10及保肝治療[3，24]；如出現持續性少尿、Cr持續升高，或并發心功能不全、嚴重電解質紊亂（難治性高鉀血癥）、酸中毒，則應及時進行間歇性血液透析治療，甚至進行持續性腎臟替代治療[13，25]。本例患者發現RM并發AKI時出現少尿、嚴重高鉀血癥，血清CK、MYO水平明顯升高，且患者還合并嚴重心功能不全、肝功能異常，因此立即行血液凈化治療是必要選擇。但本例患者病情進展迅速，持續性血液凈化治療也未能避免其發生多器官功能衰竭而死亡。此外，AMI本身就會導致CK等指標升高，這也在一定程度上影響了RM的及時診斷。

2.5 RM并發ARF的相關機制 ARF是RM最嚴重并可危及生命的并發癥，據估計10%～40%的RM患者可并發ARF，而超過15%的ARF患者病因為RM[3]。分析RM并發ARF的機制可能如下：RM促使肌細胞內CK、MYO、LDH、K+等內容物漏入血液循環及細胞外液，而MYO可對腎小管產生直接毒性作用；MYO管型堵塞腎小管并引起腎血管收縮、腎血流灌注不足，進而引起AKI[25-26]；此外，MYO分解產物亞鐵血紅素可誘發氧自由基生成，導致腎小管上皮過氧化損傷，肌肉損傷、壞死使有效血容量減少，進而加重腎功能損傷[25]。本例患者未檢測尿液MYO水平，但血清MYO水平持續高于參考范圍，且其升高較CK升高發生更早，可能對RM早期發現具有一定指導意義。

3 小結

在他汀類藥物治療過程中，如患者出現肌肉酸痛、乏力、尿色異常等癥狀，應警惕他汀類藥物誘發肌病的可能，特別是伴有多種易感因素的老年患者，應密切觀察并及早發現輕型肌病，密切監測患者肝腎功能及血清CK、電解質水平；此外，還應盡量避免聯合應用左氧氟沙星（口服或靜脈滴注）等氟喹諾酮類抗生素，注意調整用藥劑量。一旦發生RM應立即停藥，監測CK、MYO、血K+等指標，早期給予補液、堿化尿液、保肝、補充輔酶Q10等治療以預防AKI發生，必要時進行透析治療。再者，他汀類藥物與其他多種藥物聯合應用時應注意DDI，臨床醫生應做到早期預防、早期發現、及時停藥、綜合治療，以避免他汀類藥物致RM并ARF的發生。

作者貢獻：趙丹莉進行文章的構思與設計，文獻及資料收集、整理，撰寫論文；王憲沛進行論文的可行性分析及英文的修訂，并對文章整體負責、監督管理；高傳玉負責文章的質量控制及審校；晏娟娟進行病例資料收集、圖表制作。

本文無利益沖突。