神經元核內包涵體病診治分析：附一例伴眼瞼痙攣的病例報道

王晶晶，崔麗麗，王煥，苗江永，張祥建

神經元核內包涵體?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種慢性進展的神經系統退行性疾病，其典型特征是患者中樞、周圍神經系統神經元和膠質細胞及內臟細胞內存在嗜酸性透明包涵體，并因此而得名[1]，亦可稱為神經元核內透明包涵體?。╪euronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）或核內包涵體?。╥ntranuclear inclusion body disease，INIBD）。NIID的臨床表現復雜多變，主要包括：錐體系和錐體外系癥狀、小腦共濟失調、癡呆、肌無力、感覺障礙以及自主神經功能受損（如嘔吐、膀胱功能障礙、暈厥和瞳孔縮?。┑?；影像學特征是皮髓質交界區彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號，其對NIID的診斷具有重要參考價值；目前廣泛應用的確診方式是皮膚活檢[2]。隨著NIID相關基因的發現，基因檢測也成為其重要診斷手段之一[3]。發病率低及臨床表現多樣使得NIID臨床診斷困難，目前僅百余例相關報道，其中亞洲以日本報道居多，以成年人發病多見，國內報道較少見。本文報道1例以癡呆、眼瞼痙攣為主要表現的成人NIID患者，并通過分析其臨床表現及進行文獻復習，以期加強臨床醫生對NIID的認識。

本文創新點/不足：

神經元核內包涵體?。∟IID）是一種慢性進展的神經系統退行性疾病，屬少見病，國內報道較少。其臨床表現復雜多變，主要包括錐體系和錐體外系癥狀、小腦共濟失調、癡呆、周圍神經損傷及自主神經功能障礙等，但尚未見關于出現眼瞼痙攣的報道，本文豐富了該疾病的臨床特點。NIID以皮髓質交界區綢帶樣彌散加權成像（DWI）高信號為特征影像學表現，本文報道的患者顱腦磁共振成像（MRI）首次提示腦干受累。眼瞼痙攣的病理機制尚不清楚，現有證據不能排除其他病因所致，這使得結論存在一定的局限性，仍需要進一步研究。

1 病例簡介

患者，男，70歲，高中文化水平，主因“認知功能下降10年，運動遲緩3年余，加重1個月”于2019-12-09就診于河北醫科大學第二醫院?；颊?0年前出現記憶力減退，以近記憶力減退為主，癥狀進行性加重，并于3年前因記憶力減退就診于北京某醫院，顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：腦白質、雙側丘腦、腦橋及雙側橋臂多發斑點、斑片狀長T1、長T2異常信號及液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號，部分皮質下U纖維顯示欠清；DWI示部分外緣稍高信號，見圖1A；未予特殊治療?；颊?年來無明顯誘因出現發作性意識模糊、不識家人并無法進行語言溝通3次，伴行走困難、四肢僵直、小便失禁，不伴發熱、抽搐及肢體無力，每次發作后給予改善循環、營養神經等治療后好轉，發作間期仍有認知障礙慢性進展，并出現過2次迷路走失。2年前患者突然出現無法自主睜開雙眼，分開眼瞼時有較大阻力，不伴吞咽困難、面肌及下頜肌緊張，遂就診于眼科醫院，考慮為眼瞼痙攣，給予局部注射肉毒毒素治療，期間共注射4次，每次在1～2 d內完全緩解，療效可維持6個月?；颊?個月前再次發生運動遲緩，走路前傾，止步困難，故于河北醫科大學第二醫院神經內科就診。顱腦MRI示：雙側大腦半球皮質下及腦干可見對稱性T1等/稍低信號，T2高信號，FLAIR高信號；DWI示皮髓質交界區高信號，見圖1B。腦電圖示背景活動異常：基本節律7 Hz，θ波，低中幅，對稱。神經傳導速度測定示：（1）右正中神經、右尺神經末端潛伏期延長，運動及感覺傳導速度均減慢；（2）左腓總神經復合肌肉動作電位波幅降低，傳導速度減慢；（3）右腓總神經、雙脛神經傳導速度減慢；（4）右正中神經、右尺神經、雙脛神經“F”波潛伏期延長。肌電圖示：雙脛前肌呈慢性神經源性損傷。給予多巴胺受體激動劑、營養神經、改善循環等治療后癥狀明顯好轉?；颊?個月前出現小便失禁。1個月前，患者不明原因出現認知障礙明顯加重，表現為不能記起剛剛發生的事情，丟三落四，計算不能，自理能力明顯下降，同時伴有運動遲緩、走路前傾及止步困難，未行特殊治療；半個月前再次發生眼瞼痙攣，影響正常生活，遂行肉毒毒素治療，癥狀完全緩解。為進一步治療認知障礙及行走困難就診于河北醫科大學第二醫院神經內科。

患者既往有慢性支氣管炎病史數年，其父親有疑似癡呆癥狀史。個人史、婚姻史無特殊。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏70次/min，呼吸頻率17次/min，血壓132/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。意識清楚，少言，記憶力、定向力差，計算力下降。雙側瞳孔等大等圓，直徑2 mm，雙側瞳孔直接、間接對光反射遲鈍，瞬目減少，輕度上瞼下垂。四肢肌力Ⅴ-級，四肢肌張力稍增高。指鼻試驗欠穩準，跟膝脛試驗欠配合。余未見明顯異常?；颊咦≡汉笸晟葡嚓P檢查，頸部血管超聲示：雙側頸動脈內中膜不均勻增厚伴斑塊（多發），右側鎖骨下動脈斑塊形成。肺部CT示：雙肺支氣管炎，局部支氣管擴張伴感染；雙肺散在炎癥；雙肺上葉前段小結節；雙肺下葉散在含氣囊腔；心臟增大。顱腦MRI示：皮髓質交界區DWI高信號，白質彌漫性T2及FLAIR高信號，腦干斑片狀FLAIR、DWI高信號，雙側小腦中腳FLAIR高信號，胼胝體壓部DWI高信號，見圖1C、圖2。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分6分，簡易智力狀態檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分10分。由于患者家屬拒絕行皮膚活檢，根據患者臨床表現及影像學表現，臨床診斷為NIID。入院后給予改善循環、營養神經、抗炎等治療后，患者錐體外系癥狀明顯好轉，但認知功能未見明顯改善。于2019-12-17出院后半年內癥狀無明顯波動。

圖1 患者顱腦DWI結果Figure 1 Craniocerebral DWI results of patients

2 文獻檢索

以“核內包涵體、神經元核內包涵體病、神經元核內透明包涵體病”為關鍵詞，檢索萬方數據知識服務平臺、中國知網、PubMed數據庫1968年1月—2020年7月公開發表的NIID病例。共檢索到國內外文獻報道43篇[2-44]，結合本例，共納入34例成人散發型NIID患者及來自11個家庭的29例成人家族型NIID患者，其臨床資料詳見表1。對其臨床表現進行分析：成人散發型NIID患者主要表現為亞臨床的周圍神經損傷、慢性進展的認知障礙及自主神經功能障礙，除此之外，以震顫、癲癇樣發作、腦炎樣發作、中風樣發作（肌無力或感覺障礙）為主要表現的病例報道也日漸增多。成人家族型NIID患者則以慢性進展的肌無力、自主神經功能障礙（膀胱功能障礙或假性腸梗阻表現等）為主要表現；其中，認知障礙、膀胱功能障礙在兩型中均主要表現為慢性進展，而消化道癥狀、精神行為異常、意識障礙則主要表現為間歇性發作，見表2。肌無力在成人家族型NIID中表現為由下向上慢性進展的對稱性肢體無力，在成人散發型NIID中主要表現為無臨床癥狀的周圍神經脫髓鞘，少數患者表現為類卒中樣的單側肢體無力。兩型中合并眼部癥狀者均較少，除1例表現為進展性上瞼下垂的患者外[44]，余多以視力下降或瞳孔縮小為主要表現，本例患者則以眼瞼痙攣為特點。

表1 63例成人散發型、家族型NIID患者臨床資料Figure 1 Clinical data of 63 sporadic and familial NIID patients

表2 不同臨床表現成人散發型、家族型NIID患者病情進展情況（n/N）Table 2 Disease progression of adult sporadic and familial NIID patients with different clinical manifestations

3 討論

3.1 NIID病理改變及病理生理機制 NIID的主要病理改變為彌漫性神經元丟失及神經元核內包涵體（neuronal intranulear inclusions，NIIs）形成。NIIs是1～10 μm大小的球形透明包裹體，由絲狀及顆粒狀聚集體組成，無膜結構[45]。免疫組化檢查顯示，NIIs呈泛素強陽性，且大多含有泛素相關蛋白〔P62、泛素化調控系統的負性調節因子1（negative regulator of ubiquitin-like protein-1，NUB1）、類泛素蛋白修飾分子1和類泛素蛋白修飾分子2〕[46]。泛素-蛋白酶體系統是降解細胞內蛋白的重要途徑之一，主要涉及兩個連續過程：多個泛素片段與底物耦聯，產生多泛素降解信號；下游26S蛋白酶復合物對標記蛋白破壞，并由去泛素化酶（deubiquitinase，DUBs）催化釋放出可重復使用的游離泛素[47]。NIIs中泛素和泛素相關蛋白的存在可能與泛素-蛋白酶體系統受損導致一些異常蛋白在細胞核內積聚有關[48]。核體（the nuclear body，NB）是細胞核內的特定核結構域，早幼粒細胞白血病蛋白（PML）作為NB的重要成分之一參與泛素介導的蛋白降解過程[45，49]。NB可被外部感染、激素或腫瘤等應激狀態造成的細胞壓力激活，從而發揮清除蛋白的作用[50]。NIID中的NB結構異常，呈未活化狀態，可能影響了蛋白的清除[49]。NIIs對特異性抗體1C2（識別異常擴增的聚谷氨酰胺）呈陽性反應[51]，且NIIs中存在含多聚谷氨酰胺的蛋白（ataxin-1和ataxin-3）[42，52]，說明NIID與多聚谷氨酰胺疾病可能存在共同的發病機制[53]。在募集并隔離多種核內外蛋白形成NIIs的過程中，募集蛋白喪失生理功能，進一步導致神經元功能障礙。目前已于NIIs中發現FUS、視神經磷酸酶、ubiquilin 2、含纈氨酸蛋白、SIGMA-1受體和FIG4等多種蛋白，其在膜轉運、信號傳導及蛋白降解中起重要作用[54-57]。G蛋白耦聯受體26（G protein-coupled receptors 26，GPR26）是介導細胞外的刺激向細胞內轉化的膜蛋白之一，亦在NIIDs中呈免疫陽性[58]。盡管NIIs的異常出現可能是造成NIID的罪魁禍首，但有研究顯示NIIs與神經元丟失呈負相關[59]，所以NIIs的形成對神經元可能沒有直接毒性作用，而是在泛素-蛋白酶體系統水解過程中被激活，以避免異常蛋白的過度積累。

3.2 NIID臨床分型及表現 NIID發病年齡差異較大，嬰兒或少年時期發病者約占 2/3[45]。TAKAHASHI-FUJIGASAKI[45]根據發病年齡將NIID分為嬰兒型、青少年型及成人型；根據遺傳規律將NIID分為散發型和家族型。本研究文獻分析表明，散發型NIID發病年齡為40.0～73.0歲，平均發病年齡為60.0歲，平均病程為6.5年，家族型NIID患者發病年齡為18.0～69.0歲，平均發病年齡為28.9歲，平均病程為17.3年。成人散發型NIID主要癥狀是癡呆、周圍神經損傷、膀胱功能障礙、發作性意識障礙和共濟失調，成人家族型NIID則突出表現為肌無力、感覺障礙、自主神經功能障礙、共濟失調及構音障礙。5歲以前發病者稱為嬰兒型NIID，共濟失調和構音障礙為其首發癥狀，另有不自主運動、早產及癲癇發作，病程不超過10年；青少年型NIID通常以人格及行為改變為主要特征，伴錐體系及錐體外系癥狀進行性加重，病程通常為10年以上。

迄今為止，還沒有關于NIID患者出現眼瞼痙攣的報道。眼瞼痙攣被視為局灶性肌張力障礙的一種形式，病因尚不清楚，過去認為主要原因是基底神經核功能障礙[60]。但一項回顧性研究對48例合并局灶性腦部病變的眼瞼痙攣患者進行分析發現，多個腦區（丘腦、腦干、基底核、中腦、小腦和皮質）均有受累[61]。由以上研究打破原有觀點，眼瞼痙攣被認為是一種網絡障礙，網絡內1個腦區的功能障礙或不同腦區之間的異常通信均有可能導致眼瞼痙攣[60]。本例患者同時出現皮質、腦干、小腦及胼胝體病變，涉及以上網絡障礙模型中的多個腦區，為發病提供病理基礎。但由于其病理機制尚不明確，不能排除其他病因所致，使得結論存在一定的局限性，仍需要進一步研究。

3.3 NIID影像學表現 顱腦MRI對NIID的診斷具有重要參考價值，皮髓交界DWI高信號和腦白質彌漫性T2、FLAIR高信號是NIID的特征性表現[2]。DWI高信號首先出現在額葉皮髓質交界區，并逐漸向后發展到頂葉和枕葉，但不累及深部白質[2]。YOKOI等[62]研究顯示，皮髓交界DWI高信號和白質FLAIR高信號分別與病理海綿狀改變和彌漫性髓鞘蒼白密切相關。海綿狀改變僅限于靠近U纖維近端的皮質下病變，可能導致水擴散失活。DWI上的異常信號可一直存在，也可隨時間延長而消失[23]。異常信號消失的原因可能與水腫的消退[2]或神經元丟失和膠質增生有關[63]。SUGIYAMA等[64]在多例NIID患者小腦半球蚓旁和小腦中腳發現了異常FLAIR高信號，但在2例脆性X相關性震顫和共濟失調綜合征（fragile X-associated tremor and ataxia syndrome，FXTAS）的報道中發現了同樣的小腦異常信號[65]。另有多例患者在疾病早期僅顯示胼胝體壓部異常DWI高信號，提示這可能是NIID患者早期影像學特征[66]。本研究文獻分析顯示，患者均以皮髓質交界區DWI高信號為特征，而本例患者同時具備皮髓質交界區DWI高信號，白質彌漫性T2及FLAIR高信號，腦干斑片狀FLAIR、DWI高信號，雙側小腦中腳FLAIR高信號及胼胝體壓部DWI高信號。其中，腦干受累少見。

3.4 NIID診斷與鑒別診斷 NIID的確診手段及標準逐漸演變，自1968年通過尸檢確診首例NIID[1]后，尸檢、神經活檢及直腸活檢作為確診手段被廣泛應用，并由此發現NIIs廣泛分布于大腦皮質、基底核、腦干、脊髓及周圍神經的神經元、膠質細胞及各種內臟器官的體細胞。在嬰兒型及青少年型NIID中，NIIs多見于神經元，成人型NIID更常見于膠質細胞[56]。2011年，SONE等[67]在NIID患者皮膚的脂肪細胞、成纖維細胞和汗腺細胞中發現了嗜酸性泛素陽性和p62陽性的NIIs，使得皮膚活檢成為該疾病的確診手段[19]，并在2016年提出了成人型NIID的診斷標準[2]。近期在基因層面對NIID研究較多，于多例患者中均發現了NOTCH2NLC基因CGG三核苷酸重復序列的擴展[68-69]，這為診斷NIID增加了基因手段[3]。通過基因測序發現NIID并不罕見，且可能是白質腦病的主要病因之一[70]，目前NIID尚無統一診斷標準，但應肯定皮膚活檢及基因檢測的診斷價值，并重視影像學的輔助診斷價值。本例患者拒絕進行皮膚活檢及基因檢測，依據臨床表現及影像學檢查給出臨床診斷：成人散發型NIID。

在NIID的鑒別診斷中應考慮多種疾病，包括Shy-Drager綜合征（Shy-Drager syndrome，SDS）及FXTAS等。SDS是多發于中老年的原因不明的中樞神經多系統變性疾病，以自主神經功能障礙為主要臨床表現，同時也可伴有小腦、腦干或錐體束損傷表現，為多系統萎縮的一類（多系統萎縮-A型），基本病理表現為神經元缺失、膠質細胞增殖，特異性標志是少突膠質細胞包涵體，無特異影像學表現[71]。不同于SDS，NIID患者中樞神經系統、周圍神經系統和體細胞（包括皮膚）中均存在嗜酸性包涵體，皮膚活檢可鑒別兩者。FXTAS是一種進行性神經退行性疾病，該病主要累及脆性智力低下1號（fragile X mental retardation 1，FMR1）基因前突變等位基因（55-200 CGG重復）男性攜帶者，其特征為運動性震顫、共濟失調、帕金森病癥狀和執行功能障礙[72]。在FXTAS患者的神經元、神經膠質細胞和體細胞中可觀察到嗜酸性泛素陽性核內包涵體，目前，僅憑組織病理學很難區分NIID和FXTAS，需進行基因檢測。

3.5 NIID治療 目前尚無特異性治療方法可治愈或延緩NIID進展，針對復雜臨床表現者，治療以營養神經、改善循環和給予多巴胺類似物、受體激動劑、大劑量激素、丙種球蛋白及手術等對癥治療為主。經上述治療后，相關癥狀大多可在短時間內得到控制，但長期治療的有效性仍待商榷。

綜上所述，NIID是一種慢性進展的神經系統退行性疾病，具有特征性的病理和影像學表現及多樣的臨床表現。成人散發型NIID主要表現為亞臨床的周圍神經損傷、慢性進展的認知障礙及自主神經功能障礙，成人家族型NIID則以慢性進展的肌無力、自主神經功能障礙（膀胱功能障礙或假性腸梗阻表現等）為主要表現。其中，認知障礙、膀胱功能障礙在兩型中均主要表現為慢性進展，而消化道癥狀、精神行為異常、意識障礙則主要表現為間歇性發作。兩型中合并眼部癥狀者均較少，多以視力下降或瞳孔縮小為主要表現，尚未見合并眼瞼痙攣者。全面認識NIID患者臨床特征，對疾病的早期診斷具有重要意義。NIID目前尚無特效治療方法，以對癥治療為主，早期治療可提高患者生活質量，改善患者預后。

作者貢獻：王晶晶進行文章的構思與設計、文獻/資料收集與整理，撰寫論文；崔麗麗、苗江永進行文章的可行性分析；王煥、苗江永、張祥建進行論文、英文的修訂；王晶晶、苗江永負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。