益氣活血化瘀方對慢性心力衰竭患者心肌能量穿梭、心室重塑及心功能的影響

馬 路，朱北星，吳育云，吳超聯，廉鴻飛，李俊俠

(1. 北京朝陽中西醫結合急診搶救中心，北京 100122；2. 解放軍總醫院第六醫學中心，北京 100048；3. 解放軍總醫院第七醫學中心，北京 100700)

心肌能量缺乏是心功能障礙的主要發病機制之一。心肌能量代謝過程中三磷酸腺苷(ATP)的轉運和利用是一個關鍵環節：心肌纖維和線粒體之間通過肌酸激酶能量穿梭系統運送和使用ATP，對心肌能量穿梭的調控可改善心肌能量供應[1]。參芪扶心口服液具有益氣活血化瘀之功效，能改善心力衰竭患者的心功能[2]，但其作用機制尚不明確。本研究通過31P磁共振波譜(31P MRS)技術，觀察了參芪扶心口服液對慢性心力衰竭患者心肌能量穿梭、心室重塑及心功能的影響，旨在為其臨床應用提供更多客觀依據。

1 資料與方法

1.1診斷標準 參照《中國慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]和《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]，左室射血分數≤40%，腦鈉肽(BNP)>400 pg/mL,心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。

1.2納入標準 符合以上診斷標準；竇性心率，心率>60次/min，無房室傳導阻滯及嚴重心律失常；有不同程度的左室擴大，心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；無嚴重的肝、腎、神經系統和血液系統病變，無惡性腫瘤等全身性疾病。

1.3一般資料 選擇選擇2015年1月—2019年9月北京朝陽中西醫結合急診搶救中心、解放軍總醫院第六醫學中心、解放軍總醫院第七醫學中心收治的140例慢性心力衰竭患者，按性別、心功能分級、分層隨機分組法分為2組，每組70例。試驗過程中治療組脫失5例，對照組脫失2例。治療組65例，男35例，女30例；年齡22～75(67.7±3.4)歲；病程3～17年；心功能NYHA分級Ⅱ級19例，Ⅲ級25例，Ⅳ級21例。對照組68例，男37例，女31例；年齡18～72(66.3±2.8)歲；病程4～18年；心功能NYHA分級Ⅱ級22例，Ⅲ級23例，Ⅳ級23例。2組患者年齡、性別、病程、病情比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過[(2017)倫審第(1)號]。

1.4治療方法 在入組前均接受2周以上的標準治療(所有患者必須使用ACEI或ARB，必要時加用β受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑)。治療組入組后在原標準西藥治療基礎上加服參芪扶心口服液(由紅參、黃芪、麥冬、枳實、丹參、川芎、熟附子、淫陽藿、葶藶子組成，每支10 mL，每毫升含生藥2 g，北京同仁堂天然藥物有限公司監制)，每次20 mL，3次/d。對照組在原標準治療基礎上給予輔酶Q10[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字H10930021]口服，每次40 mg，3次/d。隨訪24個月后評定療效。

1.5觀察指標及方法

1.5.1臨床癥狀得分及心功能分級 心功能NYHA分級評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，Ⅱ～Ⅳ級評分分別為2，3，4分；癥狀評分采用Lee氏心力衰竭評分[6]。

1.5.2心肌能量穿梭指標 采用1.5T超導型MR機(Siemens Magnetom 63SP MR)完成心臟MRI掃描后，換用氫/磷(H/P)100 mm TLR表面線圈。讓患者俯臥于檢查床上，將左室前壁區(心尖搏動區)置于表面線圈中央，右側稍抬高2°～3°。采用三維化學位移(3D-CSI)技術進行心肌組織31P MRS測定。TR 200 ms，TE 2 ms，矩陣8×1 024， 層厚40 mm，FOV 160 mm×16 mm，采集14次，采集時間30.08 min。對測量所得到的自由感應衰減(FID)信號進行傅里葉轉換，得到31P MRS。行相位校正和基線校正， 最后取波譜實數部分進行分析。測定每個共振峰的積分面積為該化合物相對含量，所獲得的波譜圖像經自動繪譜儀繪制。計算無機磷(Pi)/心肌磷酸肌酸(PCr)值、PCr/ATP值和Pi/ATP值。

1.5.3心臟重塑指標 采用美國GE vingmed公司system-five型彩色多普勒超聲顯像系統進行心臟超聲檢查，探頭頻率2.5 MHz。用M型超聲時按ISFC/WHO推薦的標準檢測，所得數據均重復2～3遍，2次近似值的平均值作為本次檢查結果。記錄舒張期室間隔厚度(LVST)、左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室后壁厚度(LVPWT)。按Devereux[7]公式計算出左室心肌質量(LVM)及左室心肌質量指數(LVMI)。 LVM=1.04×[(LVEDd+LVPWT+IVST)3-LVEDd3]-13.6；LVMI=LVM/體表面積(BSA)，BSA采用Stevenson公式計算：BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質量(kg)-0.152 9。

1.5.4血漿BNP、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平 取空腹靜脈血，使用雅培公司i2000化學發光儀及BNP試劑(批號：84026M800)，采用化學發光免疫法(CLIA)檢測血漿BNP水平；采用武漢明德生物科技股份有限公司提供試劑盒，以免疫層析法檢測NT-proBNP水平。

2 結 果

2.12組治療前后臨床癥狀得分及心功能分級比較 治療組治療24個月后臨床癥狀得分及NYHA分級得分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且臨床癥狀得分明顯低于同期對照組(P<0.05)；對照組治療24個月后NYHA分級得分明顯低于治療前(P<0.05)，但臨床癥狀得分無明顯改善(P>0.05)。見表1。

表1 2組慢性心力衰竭患者治療前后臨床癥狀得分及心功能分級比較分)

2.22組治療前后心肌能量穿梭指標比較 2組治療后PCr/ATP值明顯升高(P均<0.05),Pi/PCr值和Pi/ATP值均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后各指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組慢性心力衰竭患者治療前后心肌能量穿梭指標比較

2.32組治療前后心臟重塑指標比較 2組治療后除IVST無明顯改善外(P均>0.05)，LVEDd、LVPWT、LVM、LVMI均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后各指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組慢性心力衰竭患者治療前后心臟重塑指標比較

2.42組治療前后血漿BNP、NT-proBNP水平比較 2組治療后血漿BNP、NT-proBNP水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組慢性心力衰竭患者治療前后血漿BNP、NT-proBNP水平比較

3 討 論

線粒體內肌酸激酶把ATP與肌酸結合形成PCr，由線粒體彌散入肌原纖維，在此通過肌酸激酶催化重新生成ATP，為肌纖維收縮提供能量，游離的肌酸再彌散回線粒體，此過程被稱為肌酸激酶能量穿梭。心肌PCr和肌酸總含量在心力衰竭時大幅度下降，使ATP代謝發生紊亂[8]。肌酸激酶活性的喪失導致ATP轉運顯著下降，即細胞內的能量流下降[9]。11項研究包括1 474例患者的薈萃分析顯示：直接補充肌酸和肌酸類似物可使血液中肌酸或磷酸肌酸升高，但不能有效糾正心力衰竭[8]。說明心肌的能量穿梭才是心肌能量供應的決定性階段。

輔酶Q10是線粒體中的電子載體，其作為線粒體酶的輔酶是形成ATP的關鍵。新近研究顯示：心力衰竭的嚴重性與輔酶Q10缺乏的嚴重性相關[10]。近年來，一些研究和薈萃分析的結果顛覆了以往有關輔酶Q10對心力衰竭無明確療效的結論，認為較大劑量(60～300 mg/d)的輔酶Q10能夠提高慢性心力衰竭患者的射血分數，改善紐約心功能分級，降低肺水腫、心源性哮喘、心律失常的發生率和住院率[11-13]。因而本研究以常規治療加大劑量輔酶Q10治療作為對照組。

參芪扶心口服液是根據古方參附湯、生脈飲、黃芪補血湯，結合現代藥理學研究加減化裁而成，既往研究表明該藥能抑制患者及動物的左室重構，并對睡眠剝奪引起的大鼠心功能損害有較好的防治作用[14-18]。本研究結果顯示，治療24個月后，治療組臨床癥狀得分及NYHA分級得分均明顯降低，且臨床癥狀得分明顯低于同期對照組；對照組僅NYHA分級得分明顯降低；2組治療后PCr/ATP值均明顯升高，Pi/PCr值、Pi/ATP值、LVEDd、LVPWT、LVM、LVMI及血漿BNP、NT-proBNP水平均明顯降低，2組治療后各指標比較差異均無統計學意義。提示在常規治療基礎上加服輔酶Q10或參芪扶心口服液，均可糾正心肌PCr/ATP、Pi/PCr的比例失調，二者可能通過調控慢性心力衰竭患者的心肌能量穿梭以糾正心臟重塑、改善心功能。鑒于目前輔酶Q10價格較貴，其用于治療心力衰竭不在國內醫保報銷范圍，推廣使用有一定困難，而參芪扶心口服液可替代輔酶Q10，具有明顯優勢，易于推廣應用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。