CT聯合MRI評估原發性肝癌患者的介入及分子靶向治療效果

趙 劍，吳涯昆，田銀生

遂寧市中心醫院河東分院肝膽外科，四川 遂寧629000

原發性肝癌（HCC）是一種發病率和死亡率均較高的消化系統惡性腫瘤，具有腫瘤惡性程度高、進展迅速和預后差等特點，嚴重威脅人類生命健康［1］。根治性手術是治療HCC有效的治療方式，但由于HCC起病較為隱匿，患者早期一般無特異性表現，臨床確診時大多已屬中晚期而錯過了的手術最佳治療時機，預后效果較差［2］。因此，大多數HCC患者常采用肝動脈化療栓塞術（TACE）、射頻消融術、分子靶向治療等非手術治療方式。其中TACE是中晚期HCC患者常用且安全性較高的介入治療手段，可通過注入栓塞劑或化療藥物來阻斷癌組織的供血動脈，達到抑制癌細胞擴散的目的［3］。索拉非尼是治療HCC的一種新型的口服靶向治療藥物，具有抑制腫瘤增殖和阻斷腫瘤新生血管形成的雙重抗腫瘤作用［4-5］，其與TACE 聯合治療HCC 療效的相關研究較少有見報道。CT 和MRI 是用于評估HCC 治療療效和預后的主要影像學檢查方法，將二者聯合檢查在HCC介入治療后療效的評估中具有較好的應用效果，但目前對于CT及MRI在HCC介入與分子靶向治療療效中評估價值的尚不明確，且尚未見有文獻報道。因此，本研究利用CT聯合MRI進行TACE與索拉非尼治療HCC患者后的療效評估，探討其在HCC患者介入及分子靶向治療效果評價中的應用價值，以期為臨床HCC的治療提供一些理論參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取我院于2017年1月～2019年1月收治的80例中晚期HCC患者作為研究對象。納入標準：符合2011年《原發性肝癌診療規范》HCC相關診斷標準［6］，并經病理學診斷確診為HCC患者；預測生存期3月以上；肝功能Child-Pugh 分級為A 級或B 級者；均接受TACE與索拉非尼治療者；均經CT、MRI和數字減影血管造影（DSA）復查，且臨床資料與影像學檢查報告完整者；入院前1月內接受放、化療者。排除標準：有CT、MRI檢查禁忌證，且碘過敏者；入院前1月內有大手術和分子靶向藥物治療史者；嚴重凝血功能障礙、嚴重感染者；妊娠及哺乳期婦女；存在嚴重腎功能障礙、心臟疾病、其他惡性腫瘤者。80例HCC患者中男性52例，女性28例，年齡32～68歲（49.72±10.24歲）；肝功能Child-Pugh分級A級34例，B級46例；單發55例，多發25例。本研究在醫學倫理委員會審批通過的情況下開始實施，研究內容設計符合《世界赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均在術前檢查2周后行TACE治療，具體操作為：患者取仰臥位，在局部麻醉后，采用改良Seldinger穿刺技術經股動脈插管，依據影像學資料中腫瘤的具體位置、體積與供血情況，采用2.6 F Progeal微導管在供血動脈中進行超選擇性插管，并灌注碘化油（5～20 mL）加入（恒瑞醫療）CalliSpheres可載藥栓塞微球與阿霉素（30～60 mg）等化療藥物混合成乳化劑，在透視下密切監視灌注情況，以碘油灌滿癌灶并有返流時為限。然后再緩慢注入少許明膠海綿顆粒對腫瘤供血血管進行栓塞，動脈血流完全阻斷后拔管。在首次治療后2周內開始口服索拉非尼（生產廠家：BayerPharmaAG，注冊證號H20160201），2 次/d，200 mg/次，持續口服治療3月以上。

1.2.2 檢查方法 兩組患者于首次治療后1月進行CT、MRI和DSA復查，3項檢查時間不超過1周。

CT檢查：采用美國GE Light Speed 64排螺旋CT機對患者全肝部位進行掃描?；颊哌M人檢查室后取仰臥位躺下，雙臂上舉，從膈頂到腎下界均進行掃描。行CT平掃，掃描參數為：管電流300 mA；重建間隔0.4 mm；管電壓120 kV；層厚5 mm；螺距0.984；層間距1.25 mm。平掃時告知患者盡量保持呼吸平穩，并下移肩膀。平掃后行增強掃描，通過高壓注射器經肘靜脈注入歐乃派克90 mL，速率為3.0 mL/s，分別于30 s、1 min、3 min后行增強早期、門靜脈期和延遲期掃描。

MRI 檢查：術前采用HDe 3.0 T 磁共振掃描儀（GE）對所有患者行MRI檢查?；颊呷⊙雠P位躺下，采用16通道相陣控線圈，對膈頂到腎下界、以肝門為中心開始掃描。掃描時告知患者盡量保持呼吸平穩，避免咳嗽、吞咽等。掃描參數為：橫斷位脂肪抑制序列T1WI：TR 3.0 ms、TE 1.44 ms、層厚2 mm，層距1 mm；T2WI：TR 1277 ms，TE 80 ms，層厚7 mm，層距1 mm；冠狀位T2WI：TR 1800 ms，TE 80 ms，層厚7 mm，層距1 mm、視野（FOV）375 mm；屏氣3D雙回波T1WI：TR 180 ms，TE 2.3 ms 和1.15 ms，層厚7 mm，層距1mm，翻轉角15°，FOV 375 mm；隨后經肘前靜脈注射釓貝葡安注射液（0.1 mmol/kg）進行增強掃描，注射速率3.0 mL/s，分別于18～20 s、60～80 s、3～5 min后行增強早期、門靜脈期和延遲期掃描。

DSA檢查：患者取平臥位躺下，常規術前消毒和準備工作，2%利多卡因5 mL 穿刺處局麻，采用改良Seldinger法經股動脈穿刺成功后，送入導絲，引入5 F導管鞘，送入導管，將導管置于腹腔動脈、肝總動脈或肝固有動脈造影，行長時間低流率造影分析。

圖像后處理：掃描結束后將獲取的圖像傳送至圖像工作站處理，通過處理軟件進行圖像重建等后處理，分別得到CT和MRI圖像。所有圖像由2位以上專業且經驗豐富的影像科醫師采用盲法閱片對圖像進行綜合分析，得出分析結果。

1.3 觀察指標

1.3.1 CT聯合MRI、單獨CT檢查對治療后療效的評價效能 所有患者在TACE+索拉非尼治療后3月的療效進行評估，評價標準參考2008年美國肝病研宄學會修訂的《改良實體瘤療效評價標準》［7］：完全緩解：病灶消失（瘤體碘油密集或徹底液化壞死），目標病灶最大徑線縮小率為100%，且無新病灶出現；部分緩解：仍有少量腫瘤存活，目標病灶最大徑線縮小率≥30%，且無新病灶出現；疾病穩定：目標病灶最大徑線縮小率為20%～30%，存在較多存活腫瘤，但無新目標病灶出現；疾病進展：目標病灶最大徑線縮小率≤20%，或出現新病灶。臨床疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總例數×100%。

其中目標病灶為CT或MRI動態增強時動脈期顯示造影劑攝取的病灶。目標病灶的最大徑線測量通過選擇目標病灶的最大層面，采用檢查系統自帶的測量工具測量治療前目標病灶最大徑線S，并在治療后3月復查的影像學圖像上選擇目標病灶的最大層面，并避開碘油沉積區及液化壞死區測量最大徑線S1，計算目標病灶最大徑線的縮小率=（S-S1）/S×100%。

以DSA檢查結果為“金標準”，分別統計CT聯合MRI檢查患者治療后3月的完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展例數，并與金標準的準確結果進行比較，評估CT聯合MRI與單獨CT對TACE+索拉非尼治療后3月的療效評估的靈敏度、特異度、準確率、陽性及陰性預測值、Kappa值。

1.3.2 對殘余和復發病灶的評估效能 根據Nishimine分型［7］將TACE術后碘油沉積狀態分為Ⅰ型（碘油均勻一致沉積于瘤內）、Ⅱ型（碘油沉積部分缺損、缺損區多位于邊緣，密度不均勻）、Ⅲ型（碘油呈小簇狀分散分布、累計碘油沉積≥30%）、Ⅳ型（碘油少量沉積，無碘油或分布稀少），以DSA檢查結果為“金標準”，統計CT聯合MRI、單獨CT檢查患者治療3月后的殘余和復發病灶情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS22.0軟件統計和分析實驗數據，計數指標以率表示，采用χ2檢驗；計量指標采用均數±標準差表示，采用兩獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。兩種檢查方法一致性評價采用Kappa一致性檢驗，以Kappa系數＞0.70提示為一致性較高，Kappa系數＜0.40為一致性較低。

2 結果

2.1 兩種檢查方法對TACE+索拉非尼治療后殘余和復發病灶的評估效能比較

以DSA檢查為金標準，CT聯合MRI檢出患者治療后Ⅱ型以及總碘油沉積殘留、復發病灶個數均大于CT檢查（P＜0.05），但兩種檢查方法在檢出Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型碘油沉積殘留、復發病灶個數方面的差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩種檢查方法對TACE+索拉非尼治療3月后的療效評估

2.2.1 DSA復查結果 經TACE+索拉非尼治療后3月，DSA顯示，治療前80例患者目標病灶最大徑線范圍分為0.86～14.19 cm（9.21±3.15 cm）；治療后病灶明顯縮小，總目標病灶數由98個減少至86個，目標病灶最大徑線范圍分為0.63～10.59 cm（7.64±2.67 cm），低于治療前（P＜0.05）；目標病灶最大徑線平均縮小率為（20.92±10.52）%；疾病控制患者為64例，臨床疾病控制率為80.00%。

2.2.2 CT聯合MRI、單獨CT對TACE+索拉非尼治療后療效的評估結果 80例HCC患者經TACE+索拉非尼治療后3月，CT聯合MRI檢查出疾病控制患者56例（其中完全緩解、部分緩解、疾病穩定患者分別為7、16、40例），無效患者24例；單獨CT檢查出疾病控制患者56例（其中完全緩解、部分緩解、疾病穩定患者分別為5、16、35例），無效患者24例（表2）。

2.3 兩種檢查方法對TACE+索拉非尼治療后療效的評估效能比較

CT聯合MRI評估TACE+索拉非尼治療HCC患者療效的靈敏度95.31%高于單獨CT檢查的84.38%（P＜0.05），兩種檢查方法的特異度、準確率等差異無統計學意義（P＞0.05），且CT聯合MRI評估臨床療效與DSA檢查的Kappa值為0.809，大于0.7，且大于單獨CT評估與DSA檢查的Kappa值0.605（表3）。

2.4 典型病例

患者男，57歲，肝右葉低密度團塊影，增強后呈“快進快出”表現（圖1A）；TACE+索拉非尼治療3月后，復查增強CT，病灶無明顯強化，無新病灶出現（圖1B）；TACE+索拉非尼治療3月后，復查MRI，可見肝右葉團塊狀混雜信號影，病灶部分彌散受限，增強后病灶周圍不均勻強化，中央無強化，無新病灶出現（圖1C～D）。

表2 兩種檢查方法對治療后3月的療效評估結果與金標準比Tab.2 Comparison of curative effect at 3 months after treatment and golden standard by the two methods(n)

表3 兩種檢查方法對TACE+索拉非尼治療后療效的評估效能比較Tab.3 Comparison of the evaluation efficiency on the curative effect of TACE combined with sorafenib by the two methods(%,n=80)

圖1 HCC患者行TACE+索拉非尼治療前后的CT與MRI影像學檢查Fig.1 CT and MRI examination in HCC patients before and after TACE combined with sorafenib treatment.

3 討論

3.1 TACE+索拉菲尼對HCC患者的治療療效

TACE作為一種非手術的介入治療方法，具有微創、安全、有效、經濟、痛苦較輕、可重復性強等優點，目前已成為治療中晚期HCC患者的一項重要治療方法［8-9］。但TACE術能促使血管內皮生長因子等活化而導致新生血管形成，存在一定的腫瘤復發和轉移風險。隨著分子靶向藥物在HCC治療中的不斷應用，TACE術與索拉菲尼的聯合應用已取得了一定的治療療效。已有研究表明，TACE+索拉菲尼治療中晚期HCC患者能明顯提高臨床治療有效率，并能通過抑制血管新生降低腫瘤的復發率和轉移率，延長患者的生存期［9］。本研究中結果顯示，經TACE+索拉非尼治療后3月，DSA顯示病灶明顯縮小，臨床疾病控制率為80.00%，與金丹等［10］研究得出TACE+索拉菲尼治療HCC患者的臨床疾病控制率為87.5%的研究結果較為一致。證實了TACE+索拉非尼的良好治療療效。

3.2 CT聯合MRI、單獨CT評估TACE+索拉非尼治療HCC患者的臨床療效

對于TACE+索拉非尼治療療效的影像學評估方法常用的主要為CT和MRI檢查，二者各有自身的優劣勢。本研究結果顯示，DSA共檢出Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型碘油沉積殘留和復發病灶共82個，CT聯合MRI檢出患者治療后Ⅱ型以及總碘油沉積殘留、復發病灶個數均大于CT檢查，可見CT聯合MRI更有利于治療后Ⅱ型以及總碘油沉積殘留、復發病灶的檢出。TACE治療后，患者病灶中碘油沉積與分布情況可反映出TACE治療后腫瘤的壞死和復發情況，碘油沉積越多、越均勻則提示患者經TACE治療后療效越好。由于病灶的碘油沉積良好區往往呈高密度，碘油缺損區一般被碘油包繞，加上碘油原子序數高，CT在掃描這種高密度影像時存在一定散射偽影及容積效應，導致CT掃描中容易掩蓋Ⅱ型碘油沉積缺損區的強化，影響Ⅱ型碘油沉積病灶的檢出率［11-13］。而MRI成像的主要信號來源于體內的氫質子，使得MRI影像受碘油的影響較小，且MRI掃描可進行多平面、多方位的立體成像，能獲得高對比度的病灶掃描圖像，將CT與MRI聯合應用進行治療后復查更有利于對碘油沉積殘留和復發病灶的清楚鑒別［14］。同時，CT聯合MRI評估TACE+索拉非尼治療HCC患者療效的靈敏度高于單獨CT 檢查（95.31% vs 84.38%），且CT聯合MRI評估臨床療效與DSA檢查的Kappa 值大于單獨CT 評估與DSA 檢查（0.809 vs 0.605），表明CT聯合MRI相比于單獨CT評估TACE+索拉非尼治療HCC患者的療效具有更高的敏感度，且其與DSA檢查結果具有較高的一致性，臨床應用價值更高。有研究在CT聯合MRI診斷HCC及評估其介入治療的臨床效果的研究中得出了類似的結論，并認為CT與MRI聯合評估能起到良好的互補作用［15］；也有研究發現增強CT掃描及MRI診斷肝癌介入治療后陽性病灶的靈敏度分別為76.32%、85.53%，低于超聲造影診斷陽性病灶的靈敏度95.00%［16］。CT由于具有較高的空間分辨率和密度，主要通過病灶與周圍組織的密度差進行診斷，有助于醫師判斷殘留病灶的大小、形態、位置等特征［17］；但其對于乏血供及等密度病灶容易導致漏診，當肝密度與直徑不超過3 cm的殘留灶和新病灶密度相似時，CT難以進行準確鑒別和檢出；同時CT灌注成像具有較高的輻射性，還可能受偽影干擾而導致假陰性或假陽性的出現。因而其在HCC患者TACE+索拉非尼治療后的療效評估方面存在一定的局限性［18］。而相比于CT，MRI不存在電離輻射的問題，經增強掃描后的MRI圖像，不僅能突出顯示病灶，還能體現病變的血流灌注情況，其對于直徑不超過3 cm的微小病灶診斷的敏感度與特異度相比于CT掃描更高，具有多參數、多角度觀察病灶和分辨率較高的明顯優勢［19-20］；但CT檢查在小囊腫與血管斷面的方面的診斷效果要比MRI更好，能對患者TACE治療后的碘油分布和化療藥物沉積情況進行簡單、直觀地顯示［21］。將CT與MRI聯合應用于HCC TACE+索拉非尼治療后的療效評估，能夠彌補各自存在的劣勢而起到互補的作用，發揮兩者的各自優勢而有效促進治療后的目標病灶的檢出，提升療效評估效能，并且與DSA檢查具有較高的一致性。因此，在臨床上應用CT及MRI評估HCC患者治療療效時，可以將二者聯合應用，以保證療效評估的有效性。

綜上，TACE+索拉非尼治療HCC患者3月后就有較好的臨床療效，且相比單獨CT檢查，CT聯合MRI更有利于患者治療后殘留和復發灶的檢出，同時對于患者治療后3月療效的評估具有更高的靈敏度和應用價值。