A型肉毒素聯合曲安奈德治療增生性瘢痕的臨床研究

車 敏，張 楠，楊榮強

（鄭州市中心醫院整形美容科，河南 鄭州，450007）

治療增生性瘢痕的方法主要包括外用硅酮類藥物、藥物注射、激光治療、放射治療、手術治療等，均取得較好的療效[1]。而藥物注射因其創傷小、效果明顯、副作用小等優點成為臨床工作中常用的方法之一。常用的注射類藥物包括皮質激素、維甲酸類、別嘌呤醇、抗組胺類藥物、博來霉素、5-氟尿嘧啶以及中醫中藥等[2]。曲安奈德作為短效皮質激素作為增生性瘢痕的治療藥物廣泛應用于臨床，但單純應用曲安奈德治療增生性瘢痕對于瘙癢及疼痛的感覺癥狀控制不佳。A型肉毒素作為神經毒素類，具有抑制神經-肌肉接頭處的沖動傳遞的作用。相關研究表明A型肉毒素不僅可以抑制局部肌肉活動，減少皮膚張力，同時減少成纖維細胞的增殖，從而抑制瘢痕增生[3-4]?；谏鲜龌A，本研究將A型肉毒素與曲安奈德聯合應用治療增生性瘢痕。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選取2019年1月1日～2021年1月1日期間至鄭州市中心醫院整形美容門診就診的增生性瘢痕患者共58例,其中男性35例、女性23例，年齡12～47歲，病程為2～45個月，23例患者瘢痕位于軀干部，17例患者瘢痕位于頭面部，18例患者瘢痕位于四肢，致傷原因包括燒燙傷、手術及外傷及其他。將58例患者按照隨機分配的原則隨機分為2組，每組29例，對照組：男性16例，女性13例，年齡12～39歲，病程為4～45月，13例瘢痕位于軀干部，9例瘢痕位于頭面部，7例位于四肢部，瘢痕面積2～30cm2，致傷原因：燒燙傷（45%）、手術及外傷（38%），其他（17%），觀察組：男性19例，女性10例，年齡12～47歲，病程為2～38個月，10例瘢痕位于軀干部，8例瘢痕位于頭面部，11例位于四肢部，瘢痕面積1～20cm2，致傷原因：燒燙傷（35%）、手術及外傷（41%），其他（24%）；大體觀察兩組患者瘢痕均明顯高出皮膚表面，瘢痕顏色呈紅色或暗紅色，表面完整無潰瘍。

其中對照組患者給予曲安奈德瘢痕內注射，觀察組則給予曲安奈德聯合A型肉毒素進行瘢痕內注射，分別于治療1個月后對瘢痕形態進行評分。本研究所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準

（1）年齡在10～60歲之間的患者（2）依據相關標準診斷為增生性瘢痕的患者

1.3 排除標準

（1）近1月內為接受過其他抗瘢痕治療的；（2）妊娠期、哺乳期婦女；（3）糖尿病、自身免疫性疾病等慢性病患者；（4）瘢痕表面或鄰近皮膚潰瘍（5）不能接受相關治療費用的患者。

1.4 方 法

（1）首次治療觀察組給予A型肉毒素（衡力，中國蘭州 產品批號：20181120）瘢痕內注射，注射方法：將100U A型肉毒素使用 2ml生理鹽水稀釋，采用26G針頭點狀瘢痕內注射，每個注射點間隔2cm，每個注射點注射5U,根據瘢痕面積大小注射量不同，總劑量為不超過100U,對照組給予等量生理鹽水瘢痕內注射。首次治療1個月后兩組均采用曲安奈德（浙江仙琚制藥股份有限公司5ml：50mg 產品批號：181124）瘢痕內注射治療，必要時可使用2%鹽酸利多卡因進行稀釋，稀釋比例為9:1，瘢痕內均勻注射，注射時以瘢痕出現腫脹，顏色蒼白，表面皮膚呈橘皮樣改變為注射終點，曲安奈德總計量不超過50mg。曲安奈德注射周期為1周1次，注射4次為1療程，分別于治療結束1個月后對瘢痕形態及痛癢程度進行評價。

1.5 評價標準及原則

（1）痛癢感覺評價采用視覺模擬評分（VAS）判定患者的痛癢程度及癥狀的變化，10cm的游動標尺，0cm表示無痛癢，10cm表示最嚴重，根據患者痛癢程度滑動標定物至相應的位置，所對應的刻度為痛癢相對評分，為保證評分準確，此項由專人負責進行患者宣教和記錄。（2）瘢痕外觀評分：采用溫哥華評分量表（VSS）對瘢痕外觀則根據瘢痕的色澤、血管、柔軟性、厚度等方面進行系統性評分，滿分15分，上述評價均由兩名整形科醫師進行獨立評分后進行綜合比較。（3）不良反應：包括正常皮膚萎縮、瘢痕潰瘍、感染等。全身反應：月經周期紊亂、向心性肥胖，水電解質紊亂等。

1.6 統計學方法

使用SPSS22軟件對數據進行分析，計量資料采用均值±標準差（），隨機數據采用t檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分

觀察組治療前VAS評分（7.0±0.6）分，治療后為（3.9±0.7）分。對照組治療前VAS評分（6.8±0.6）分，治療后為（4.4±0.5）分。治療前兩組VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組VAS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 VSS評分

觀察組治療前VSS評分（11.3±1.3）分，治療后為（4.8±0.9）分。對照組治療前VAS評分（12.0±1.1）分，治療后為（6.5±1.0）分。治療前兩組VSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組VAS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 典型案例1

患者，男性，37歲，以“胸前瘢痕1年余”為主訴就診，1年余前因前胸部皮膚毛囊炎于當地醫院行切開排膿，術后切口反復感染，愈合后逐漸出現瘢痕增生，伴瘙癢感明顯。給予曲安奈德瘢痕內注射，單次曲安奈德劑量10mg，1周1次，共4次。

2.4 典型案例2

患者，女性，45歲，因前胸部瘢痕伴瘙癢、疼痛8月余來院就診，患者1年余前于我院心臟外科行心臟瓣膜置換術，術后行抗瘢痕治療效果不佳，后逐漸出現增生性瘢痕伴瘙癢、疼痛明顯。門診給予肉毒素瘢痕內注射1次，劑量60U,1月后，給予曲安奈德瘢痕內注射，單次劑量40mg，1周1次，共4次。

圖1 對照組患者

圖2 觀察組患者

3 討 論

類固醇皮質激素作為目前臨床中治療增生性瘢痕最常應用的藥物之一，可以有效地抑制血管內皮細胞生長因子的表達，抑制成纖維細胞的增生，誘導成纖維細胞的凋亡并能夠促進成纖維細胞變性及基質膠原降解，因此其在增生性瘢痕的治療方面取得較好的效果[5]。其中曲安奈德和倍他米松作為臨床中常用的皮質激素的典型代表，也是臨床中常用的瘢痕內注射藥物。而與復方倍他米松相比，曲安奈德作為短效類固醇類激素，不良反應較少尤其對女性患者月經周期影響較小。曲安奈德治療增生性瘢痕的主要不良反應包括：局部皮膚萎縮、毛細血管增生，同時在瘢痕治療過程中不能明顯緩解疼痛以及瘙癢癥狀。

醋酸曲安奈德是目前最常用于病損內注射的皮質激素類藥物，其一方面通過使成纖維細胞的mRNA下調，抑制膠原的合成及氨基聚糖（glycoaminoglycan，GAG）產生，減少細胞外基質的過度堆積，可以減輕傷區的炎癥反應，減少纖維細胞的增殖，還可以使傷區的轉化生長因子β（Transforming growth factor-β TGF-β）、胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factors IGF-1）減少，使瘢痕組織中的羥脯氨酸含量降低[6]。

盡管曲安奈德在治療增生性瘢痕具有較好的臨床效果，同時具有價格低，療效確切等優點，但在臨床工作中也發現，單純應用曲安奈德治療增生性瘢痕復發率較高，并且針對部分患者出現的瘢痕疼痛、瘙癢等癥狀的治療率較低。隨著臨床治療研究的深入，藥物的聯合應用也成為臨床上治療瘢痕的新方法，如使用曲安奈德聯合氟尿嘧啶治療增生性瘢痕疙瘩，觀察發現瘢痕明顯受抑制，并且減輕患者痛癢，使患處皮膚顏色變淺。而博來霉素、5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物也被證明可以抑制DNA及RNA的合成，從而抑制成纖維細胞的增生，其瘢痕治療的效果也逐漸得到肯定[7]。因此藥物的聯合應用為增生性瘢痕的治療提供了新的思路。

近年來隨著肉毒素在整形美容等領域的應用逐漸廣泛，對其研究也不斷深入。相關研究發現作為神經毒素，肉毒素能夠抑制肌肉神經接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿，從而產生肌肉麻痹，達到祛除面部皺紋，年輕化的目的[8]。此外隨機臨床應用的逐漸廣泛，肉毒素也用于咬肌肥大、腓腸肌肥大以及多汗癥、脫發、腋臭等的治療，并取得了較好的療效。

根據肉毒素的麻痹肌肉的作用，其可以減少局部肌肉張力，從而減輕瘢痕的增生[9]。相關研究顯示A型肉毒素在瘢痕生長周期內可以抑制成纖維細胞的增殖，明顯減少膠原沉積[10]。同時肉毒素可以抑制TGF-β的合成及分泌，從而減少成纖維細胞的分泌的膠原纖維。同時A型肉毒素還具有穩定肥大細胞的作用減少細胞因子以及神經毒素釋放，減少局部炎癥反應，降低瘢痕增生的可能性[11-12]。同時通過抑制瘢痕內神經末梢P物質（SP-P）、5-羥色胺（5-HT）、組胺的釋放，減少疼痛、瘙癢等感覺異常，對患者后期恢復也具有一定的協同作用[13]。因此A型肉毒素對于緩解增生性瘢痕患者的瘙癢及疼痛感覺具有一定的作用。

因此曲安奈德與A型肉毒素聯合治療增生性瘢痕，取得較好的療效且對瘢痕痛癢程度改善較明顯。