3 種中藥注射液治療膝骨關節炎療效的網狀Meta 分析

曾 凡，王 康，陳柏屹，譚旭儀，盧 敏

（1. 湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2. 湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006；3. 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

臨床退化性關節疾病以膝骨關節炎（knee os‐teoarthritis，KOA）最為常見，以膝關節疼痛為主要癥狀，嚴重限制了患者正常生活活動的能力［1，2］，其發病率隨著年齡的增長而增加，在55～65 歲之間發病率達到最高［3］。目前KOA 的治療主要是通過緩解相關癥狀，減緩膝關節結構改變，保持關節功能，最終達到提高生活質量的目的［4，5］。根據國、內外指南，非手術治療方面非甾體抗炎藥是目前用于治療KOA 最常用的藥物之一，副作用以胃腸道反應最為明顯，對于無法耐受此類副作用、具有相關禁忌證以及服用此類藥物無法達到滿意療效的患者，關節腔注射藥物成為其代替療法。

中醫在本病的治療上積累了豐富的獨特經驗，無論是中藥內服、外敷還是針灸，均因為安全性高、效果顯著被越來越多的患者所選擇［6］。近年來，隨著科學技術的發展，涌現出一批使用現代科學技術提取中藥材中有效成分精制而成的中藥注射液，因其生物利用度高、療效可靠在臨床上被廣泛使用［7］。經查閱相關臨床試驗，中藥注射劑無論是單獨使用還是聯合西藥使用，在治療KOA 方面均獲得了可靠療效［8‐10］。目前，已有相關研究對單種中藥注射液治療KOA 的療效進行了綜合評價，但尚無多種中藥注射液之間療效的直接比較，因此，本研究將通過使用在傳統Meta 分析基礎上發展而來的網狀Meta 分析方法［11］，將臨床上常用于治療KOA 的3種中藥注射液（正清風痛寧注射液、參麥注射液、鹿瓜多肽注射液）的有效性進行綜合比較，以期為臨床合理選用中藥注射液治療KOA 提供依據支持。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 已公開數據發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻。

1.1.2 研究對象 根據相關指南或臨床檢查資料確診的KOA 患者。

1.1.3 干預措施 治療組：采用以下3 種中藥注射液任意一種：正清風痛寧注射液、參麥注射液以及鹿瓜多肽注射液，關節腔或穴位注射；對照組：僅3種中藥注射劑中任意一種或玻璃酸鈉注射劑。

1.1.4 結局指標 總有效率（需文獻中提及確切的參照評判標準）。

1.1.5 排除標準 （1）不涉及本次研究所需結局指標的RCT；（2）包含未參照臨床指南或臨床檢查資料確診患者的RCT；（3）會議論文等。

1.2 文獻檢索策略

從數據庫知網、維普、萬方、CBM 和PubMed 中檢索從建庫至2020 年2 月發表的以正清風痛寧注射液、參麥注射液、鹿瓜多肽注射液中任意一種治療KOA 的臨床RCT 文獻。中文檢索詞包含：“膝骨關節炎”“參麥注射液””正清風痛寧“”鹿瓜多肽““隨機”等；英文檢索詞包括：Osteoarthritis，Knee、shenmaiinjection、 ZhengqingFengtongning、RCT 等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究人員結合納入與排除條件對文獻進行查閱，遴選合格文獻，進而摘錄有效信息，如存意見分歧，則請第三名研究員協商。

1.4 納入研究偏倚風險評價

對納入RCT 的偏倚風險參照Cochrane 手冊中的相關條目進行評估，通過Revman5.3 軟件的Co‐chrane 風險評估工具，直觀展示偏倚風險評估結果［12］。

1.5 統計學處理

通過RevMan5.3 軟件行傳統Meta 分析，R3.53軟件行網狀Meta 分析，因本次研究結局指標為有效率，屬二分類變量，故以二分類變量相關指標進行統計分析及評價異質性大?。?3］。因本次網狀Meta分析基于中藥注射液與玻璃酸鈉注射液之間的間接比較，故可直接選用一致性模型進行分析。使用程序包如Gemtc 包等，設置相關參數后獲取最終結果，潛在規?？s減因子值（PSRF）評價模型收斂程度［14］。通過柱狀圖直觀顯示各治療措施的療效排序可能結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索5 大常用數據庫，初檢獲得364 篇文獻，使用NoteExpress3.2.0 軟件剔除重復文獻205 篇后，按照納排標準進行篩選，2 名研究員互相核對后，最終納入9 篇RCT 文獻［15‐23］，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

納入9 篇文獻共計720 例患者，納入患者均根據相關指南或臨床檢查明確診斷，其中使用參麥注射液治療患者200 例，正清風痛寧注射液治療患者70 例子，鹿瓜多肽注射液治療患者91 例，具體文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 納入文獻的方法學質量評價

所納入的9 篇RCT 文獻中，2 個RCT［15，21］選用隨機數字表法，1 個［22］采用隨機抽簽法，1 個［17］采用就診順序進行分組；關于是否使用盲法、分配隱藏等所有文獻均未明確提及，納入文獻偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 偏倚風險圖Fig 2 Bias risk diagram

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 有效率直接比較結果 5 個RCT［16‐20］包含參麥注射液與玻璃酸鈉注射液治療KOA 的療效比較，異質性較?。↖2=14%），因而使用固定效應模型，結果顯示：兩組治療措施間有效率的差異不具備統計學意義［OR=1.27，95%CI（0.69，2.33），P=0.44］，說明兩者療效相當；2 個RCT［22，23］包含正清風痛寧注射液對比玻璃酸鈉注射液的有效率，無異質性（I2=2%），固定效應模型結果顯示兩組治療措施間有效率差異無統計學意義［OR=1.29，95%CI（0.48，3.50），P=0.61］，表示兩者療效相當；2 個RCT［15，21］包含鹿瓜多肽注射液對比玻璃酸鈉注射液的有效率，異質性高（I2=92%），隨機效應模型顯示兩組治療措施間有效率差異無統計學意義［OR=0.66，95%CI（0.03，16.35），P=0.80］，說明兩者療效相當。見圖3。

圖3 有效率直接比較結果Fig 3 Direct comparison results of the effective rate

2.5 網狀Meta 分析結果

2.5.1 證據網絡 9 個RCT 共形成3 種直接比較，其有效率的比較結果將由網狀Meta 間接比較得出。證據網狀圖見圖4，圖中每個圓點分別代表1 種干預措施（正清風痛寧注射液、參麥注射液、鹿瓜多肽注射液、玻璃酸鈉注射液），連線代表兩種治療措施之間存在直接比較，納入研究的數目則由連線的粗與細反映。

圖4 3 種中藥注射液治療KOA 有效率的網狀證據圖Fig 4 The network evidence of the effective rate of 3 Chinese medicine injections in the treatment of KOA

2.5.2 有效率網狀meta 分析結果 各治療措施對比的PSRF 均為1，表明模型收斂性良好。網狀me‐ta 分析結果示：參麥注射液、正清風痛寧注射液、鹿瓜多肽注射液與對照組玻璃酸鈉注射液之間的有效率比較的差異均無統計學意義，同時，3 種中藥注射液之間有效率的比較，差異也無統計學意義。對本研究的3 種干預措施治療KOA 的有效率進行概率排序，排序結果顯示為：正清風痛寧注射液>參麥注射液>鹿瓜多肽注射液。見表2 及圖5。

圖5 有效率概率排序圖Fig 5 Sorting diagram of efficient rate

表2 有效率網狀meta 分析結果Tab 2 Network meta-analysis results of effective rate

3 討論

KOA 屬“痹癥”，多為本虛標實證［24］。本研究選定了3 種常用中藥注射液。參麥注射液由《證因脈治》中所記載的麥冬飲所發展而來，主要由紅參和麥冬的有效成分精制所成，功可益氣固脫、養陰生津，已廣泛應用于呼吸、免疫、心血管等多個系統疾病治療，臨床療效突出，近年來，其臨床使用范圍逐漸擴展到治療KOA、腰椎間盤突出癥等骨骼肌肉系統疾?。?5］。有研究表明，參麥注射液或可抑制軟骨組織及關節液中部分炎癥因子的表達，繼而保護關節軟骨［26］。正清風痛寧注射液主要包含單體青藤堿，其提取自中藥青風藤，有祛風、除濕、通絡之效，常用于風寒濕痹證［27］。吳晶金等［28］研究通過對正清風痛寧緩釋片水提液處理后的軟骨細胞進行細胞活性檢測及實時定量PCR 檢測，結果表明，對比模型組，正清風痛寧能夠保護關節軟骨，并可能與調控軟骨細胞中TGF‐β 等細胞因子的表達相關。鹿瓜多肽中主要有效成分提取自甜瓜籽及梅花鹿骨骼，其中提取自甜瓜種子中的有效分成可改善微循環，并能有效緩解關節疼痛；提取自梅花鹿骨骼中的有效成分則可促進骨相關生長因子的合成，修復關節軟骨［29］。臨床常用于治療創傷性骨折、類風濕關節炎等，近年多項研究證實，其治療KOA 同樣具有可靠療效［30］。

目前尚缺乏證據判斷以上3 種中藥注射液之間療效的優劣，本次研究選擇正清風痛寧注射液、參麥注射液或鹿瓜多肽注射液與玻璃酸鈉進行直接比較的RCT 研究，使用基于貝葉斯模型的網狀Me‐ta 分析方法，綜合比較3 種中藥注射液之間的療效并進行排序，結果顯示，3 種中藥注射液效果大致相等，正清風痛寧注射液效果可能最好。這為臨床使用中藥注射液治療KOA 提供了一定的參考；同時，針對中藥注射液所開展的臨床安全性再評價工作為臨床使用中藥注射液提供了重要安全保障［31］，有利于中藥注射液在臨床的推廣。并且，值得一提的是，張華龍等［22］的研究顯示在療程結束時，正清風痛寧注射液與西藥玻璃酸鈉治療KOA 的有效率相當，差異無統計學意義，但在6 個月后隨訪結果顯示，正清風痛寧注射液治療的患者癥狀改善穩定，優于西藥玻璃酸鈉，提示在今后的此類研究中，不只是近期療效，遠期療效也同樣值得關注。

本次研究結果尚存在以下幾點缺陷：（1）本研究雖然得出3 種中藥注射液的排序，但是不同研究的合并森林圖顯示，其治療有效率的比較無明顯統計學意義，產生此種結果可能是由于不同研究間納入的文獻數量過少導致的；（2）鹿瓜多肽與玻璃酸胺對比的研究存在較大異質性，其原因可能為納入的2 個研究分別采用了穴位注射和關節腔注射兩種不同的注射方式導致了臨床異質性，這對結論的可靠性有一定的影響；（3）本次研究納入的文獻結局指標較為單一，今后研究中應擴大對結局指標的選取。

綜上所述，正清風痛寧注射液可能為目前治療KOA 常用中藥注射液的最優選擇，但因本文尚存在以上缺陷，因此仍需謹慎的對待本次研究結果，建議以后對此類治療開展更多高質量、長期隨訪的研究，為推廣此類中藥注射液治療提供更加堅實可靠的證據支持。