剪切波聯合二維超聲對甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的預測價值

孫芳 石巖 楊智 唐麗瑋 崔廣和 高巖冰 董景云

濱州醫學院附屬醫院超聲醫學科（山東濱州256600）

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占甲狀腺癌的74% ～85%，易發生頸部淋巴結轉移［1］，有無中央區淋巴結轉移是影響PTC 復發及總體生存率的重要因素。修訂版美國甲狀腺協會（ATA）指南推薦對于低危的＜1 cm 的PTC 結節僅行甲狀腺側葉切除，無需進行頸部淋巴結清掃［2］。因此術前準確評估PTC 中央區淋巴結狀態對臨床手術治療方案的選擇及患者的預后具有重要意義。超聲被公認為甲狀腺結節及頸部淋巴結首選的檢查方法，但二維超聲對判斷甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結狀態的敏感性和特異性較低［3］。剪切波彈性成像（SWE）是近年來發展起來的一種新興成像技術，主要通過組織間的硬度差異對病灶的性質進行鑒別。有研究表明，SWE 檢測的彈性指數可預測甲狀腺結節的良惡性及PTC 中央區淋巴結轉移［4-5］。目前，通過二維超聲SWE 預測PTC 中央區淋巴結轉移的研究較少。本研究意在探討二維超聲SWE 預測頸部中央區淋巴結轉移的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 病例選取及排除標準模型建立組：收集2017年1月至2018年7月于我院甲狀腺外科進行手術治療的患者，術后病理為PTC，術前均行二維超聲檢查及SWE，共篩選出549 個結節。納入標準：（1）術前穿刺病理證實為甲狀腺乳頭狀癌，手術病理可明確有無中央區淋巴結轉移；（2）術前圖像清晰可查且記錄詳細；（3）術后資料可追蹤。排除標準：（1）合并有其他類型的甲狀腺癌；（2）伴有其他惡性腫瘤；（3）以往行甲狀腺手術者；（4）有甲狀腺癌家族史；（5）既往有放射治療史。通過上述標準共篩選出PTC 結節501 個，記錄患者的年齡、性別，分析結節二維超聲特點及剪切波彈性成像值。

模型驗證組：模型建立后，于2019年1月至2019年6月連續納入穿刺活檢為PTC 的入院待手術的患者共131 個結節作為模型的驗證組。納入標準及排除標準同模型建立組。

1.2 儀器與方法儀器：所有患者于術前一周進行常規超聲及剪切波彈性成像，使用SuperSonic Imagine AixPlorer 彩色多普勒超聲診斷儀，L4?15線陣探頭，頻率4～15 MHz。

檢查方法：患者取仰臥位，頭部后仰充分暴露頸部。先對甲狀腺結節行縱、橫、斜切等多切面掃查，選取最佳切面進行二維超聲特征記錄。然后啟用SWE 模式，彈性模量值預設范圍為0～100 kPa，掃查區域包括甲狀腺整個結節、周圍正常甲狀腺組織及部分頸前肌肉。將感興趣區域置于圖像中央，為避免受頸部血管搏動及骨性結構影響，取縱切面掃查，囑患者屏住呼吸3～5 s，圖像穩定后凍結圖像，應用彈性分析系統測量取樣框內彈性模量值，記錄最大值（Emax）、最小值（Em?in）和平均值（Emean）。同一病灶在同一切面重復測量3 次后取其平均值。

超聲圖像分析：由2 名主治資歷超過5年的醫師分析二維超聲檢查圖像，記錄病灶的大小、部位、邊緣、內部回聲、結構、縱橫比、鈣化類型、病灶與甲狀腺被膜關系及可疑病灶數目等信息，其中病灶大小以病灶的最長徑做記錄，病灶的最長徑分為＜1 cm 及≥1 cm 兩類；位置分為上極、中部、下極及峽部；邊緣分為平滑、不清晰、不規則三類；內部回聲分為無回聲、極低回聲、低回聲、高回聲或等回聲四類；結構分為囊性、海綿性、混合性、實性回聲四類；縱橫比分為＜1 及≥1 兩類；鈣化分為有無鈣化或伴彗星尾鈣化、粗大鈣化、邊緣鈣化、微鈣化四類，其中鈣化直徑＜1 mm定義為微鈣化［6］，鈣化直徑≥1 mm 定義為粗大鈣化；病灶與被膜關系定義為病灶與被膜接觸長度/病灶周長，分為無接觸、接觸率0 ～ 25%、接觸率25% ～ 50%、＞50%；病灶數量分為單發與多發兩類。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0 統計軟件進行統計分析。采用單因素及多因素分析影響PTC 頸部中央區淋巴結轉移的相關因素。首先對計量資料進行正態性分布檢驗，符合正態分布的使用獨立樣本t檢驗，非正態分布的使用U檢驗。對于二分類計數資料使用χ2檢驗，對于多分類比較使用Z檢驗。采用二元logistic 回歸對單因素篩選的各變量進行回歸分析，篩選獨立預測因子，建立預測模型。對彈性模量值鑒別中央區淋巴結轉移繪制受試者工作特征曲線（ROC）得出判斷中央區淋巴結轉移的最佳診斷截斷值。將建立的模型代入驗證組，以病理結果為金標準，計算模型的敏感度、特異度、誤診率、漏診率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術方式及病理結果501 例術后病理確診為PTC 患者中，男148 例，年齡27～64 歲，平均（40.7 ± 10.3）歲，女353 例，年齡23～74 歲，平均（42.9±12.1）歲。316例患者行甲狀腺側葉切除術，185 例患者行甲狀腺全葉切除術。所有患者行中央區淋巴結清掃，301 例患者行中央區+頸側區淋巴結清掃。病理顯示，229 例存在中央區淋巴結轉移，272 例無中央區淋巴結轉移。

2.2 中央區淋巴結轉移的二維超聲單因素分析結果以有無中央區淋巴結轉移的病理結果為因變量，以術前結節的二維超聲特征作為自變量，進行單因素分析（表1），單因素分析結果顯示中央區淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組病灶大小、邊緣、縱橫比、多灶性、微鈣化、病灶與甲狀腺包膜關系比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 PTC 中央區淋巴結轉移單因素分析Tab.1 Single factor analysis of PTC lymph node metastasis 例（%）

2.3 PTC 中央區淋巴結轉移的logistic 回歸分析結果將二維超聲單因素分析結果及Emin、Emean及Emax 進行二元logistic 回歸篩選變量。結果顯示病灶大小、病灶與包膜關系、多灶性以及Emean為PTC 中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。同時將多因素logistic 回歸得出的預測概率值做出ROC 曲線（圖1），ROC 曲線下面積（AUC）為0.908。

表2 PTC 中央區淋巴結轉移的logistic 回歸分析結果Tab.2 Logistic regression analysis results of central lymph node metastasis in PTC

圖1 多因素logistic 回歸預測概率值預測PTC 中央區淋巴結轉移的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of multivariate logistic regression for predicting the probability value of central lymph node metastasis in PTC

2.4 剪切波彈性成像截斷值的確定501 例行中央區淋巴結清掃患者中，轉移組Emax、Emean、Emin 平均值分別為92.3、72.1、43.9 kPa，非轉移組Emax、Emean、Emin 平均值分別為86.7、58.3、39.1 kPa，組間比較采用U檢驗，PTC 頸部中央區淋巴結轉移與PTC 病灶Emean 測值相關。Emean 對PTC 中央區淋巴結轉移的預測價值的ROC 曲線見圖2。圖2 示其對中央區淋巴結轉移ROC 曲線下面積（AUC）為0.894，約登指數為0.779，得出診斷PTC 中央區淋巴結轉移的最佳截斷值為59.7 kPa。

圖2 Emean 預測PTC 頸部淋巴結轉移的ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of Emean predicting central lymph node metastasis of PTC

2.5 模型的驗證建立模型后，對131 例驗證隊列進行驗證，模型預測中央區淋巴結轉移38 個（圖3，為同一病灶）。術后病理證實中央區淋巴結轉移42 個，無轉移89 個，模型正確預測陽性38 個，漏診4 個，正確預測陰性83 個，誤診6 個，模型預測的準確性為93.1%，敏感度為90.5%，漏診率為9.5%，特異度為93.2%，誤診率為6.8%。

圖3 中央區淋巴結轉移陽性的PTC 超聲圖像Fig.3 Ultrasound image of PTC with positive central lymph node metastasis

3 討論

PTC 發生頸部淋巴結轉移是影響復發和預后的重要危險因素，通常轉移首先發生在中央區淋巴結［7］，因此，中央區淋巴結也被認為是PTC 前哨淋巴結，其狀態可以預測PTC 的頸側區淋巴結有無受累并影響患者手術方案的選擇［5］。 因此，術前評估中央區淋巴結狀態至關重要。美國甲狀腺協會（ATA）強烈建議所有因甲狀腺結節為惡性或可疑惡性的手術患者進行頸部淋巴結（包括中央和頸側區淋巴結）術前超聲檢查［5］。然而，常規二維超聲對中央區淋巴結狀態的評估尤其是特異性并不令人滿意［8］，其他成像技術可能會提供相關信息以幫助診斷。SWE 由于其高再現性及高診斷性能，在頸部中央區淋巴結（尤其是直徑較小的淋巴結）評估中顯示了廣闊的前景［9］。頸中央淋巴結比頸側區淋巴結小得多，平均大?。? cm［10］，因此，SWE 對于診斷PTC 中央區淋巴結更有價值。本研究主要研究二維超聲聯合SWE 對PTC 中央區淋巴結轉移的預測價值。

關于PTC 發生中央區淋巴結轉移的危險因素研究較多，但目前研究結果未達成一致意見。本研究通過單因素及多因素分析，得出病灶大小、病灶與甲狀腺包膜關系、多灶性是PTC 中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，與以往研究結果基本一致［11-12］。與其他腫瘤相同，PTC 病灶越大，越容易侵犯包膜，頸部淋巴結轉移風險越高，預后越差，但各項研究對癌灶大小的診斷臨界值意見尚未統一。近期多位學者以不同的臨界值進行研究，均發現腫瘤大小可作為PTC 中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。多數研究［13-14］證實腫瘤大于1 cm 為中央區發生淋巴結轉移的危險因素。本研究以1 cm 為界，發現腫瘤最大徑＞1 cm 是PTC 發生中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，與以往的研究結果一致。多項研究證實，PTC 的病灶數目與中央區淋巴結轉移相關［15-16］，是因為病灶越多，增加了癌灶的侵襲性及腫瘤負荷，發生淋巴結轉移的幾率更大。甲狀腺周圍淋巴結豐富，癌灶侵犯周圍包膜面積越多，越容易累及周圍淋巴管，從而發生淋巴結轉移。

剪切波可用于評估甲狀腺結節的性質，但對于預測甲狀腺乳頭狀癌淋巴結的轉移，研究結果不一。PARK 等［17］納入了208 例甲狀腺乳頭狀癌患者，多因素回歸分析發現Emean 和Emin 是預測甲狀腺乳頭狀癌有無甲狀腺外擴散的獨立因素。HONG 等［18］對127 例PTC 患者進行回顧性分析，發現頸部淋巴結轉移與彈性成像評分差異無統計學意義。JIANG 等［19］對147 例PTC 患者分析其二維超聲超聲及剪切波彈性值，通過繪制列線圖方法，得出SWE 對PTC 中央區淋巴結轉移有很好的預測價值。CHANG 等［20］對22 例PTC 手術患者在快速冰凍前進行離體剪切波掃查，在所有患者中，將二維超聲與SWE 聯合使用，結果顯示聯合方法的AUC 均高于二維超聲。本研究與以往研究不同之處在于將剪切波彈性值納入危險因素分析中，并與二維超聲結果相結合，得出病灶大小、病灶與甲狀腺包膜關系、多灶性及Emean 是PTC 中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究對501例PTC結節進行二維超聲聯合SWE檢查，通過單因素和多因素篩選變量，并對131 例PTC 結節進行驗證，在驗證隊列，二維超聲聯合Emean 提高了預測PTC 中央區淋巴結轉移的敏感性及特異性，可增加中央區淋巴結轉移的診斷準確率，避免患者的過度治療，減少手術尤其是中央區淋巴結清掃帶來的并發癥，為臨床手術方式的選擇提供一定的指導意義。

本研究不足之處在于所選取患者為入院患者，可能存在一定的選擇偏倚，下階段可將粗針穿刺及FNA 確診為PTC 的患者納入其中進行相關研究。此外此研究為單中心研究，為回顧性研究，使用了兩位超聲醫師之一獲得的預先采集的SWE 圖像，對SWE 聯合二維超聲與PTC 患者中央區淋巴結轉移狀態之間的關系還需進行多中心、大樣本、前瞻性研究。且既往研究將甲狀腺背景如甲亢、橋本等考慮其中，本研究由于為回顧性研究且病例數限制，未考慮上述疾病影響，期待擴大樣本量進行后續研究。

本研究結果證明二維超聲聯合SWE 對PTC 中央區淋巴結轉移具有良好的預測能力，可提高術前診斷率，為臨床手術方案的選擇提供一定的指導意義。