多囊卵巢綜合征不孕患者應用GnRH-a與hCG誘導卵泡成熟促排卵效果比較

黃欣慰 徐 璞

南京醫科大學附屬婦產醫院(南京市婦幼保健院)(210004)

多囊卵巢綜合征(PCOS)在我國女性中發病率達5%～10%，而女性不孕癥患者中有20%～30%存在排卵功能障礙，其中有90%以上是由PCOS引起[1]。臨床治療PCOS不孕多應用促排卵藥物結合人工授精技術，促排卵過程中多以注射hCG代替內源性促黃體生成素(LH)，誘導卵泡成熟促進排卵。但研究發現[2]，注射hCG后患者體內的雌二醇(E2)水平會遠遠高于生理水平，易引起卵巢過度刺激綜合征。近期有研究指出[3]，以GnRH-a代替hCG促卵泡成熟可有效降低卵巢過度刺激綜合征的發生風險。本研究旨在明確GnRH-a代替hCG在PCOS不孕促卵泡成熟中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院在2016年3月-2020年3月收治的PCOS不孕患者116例作為研究對象，隨機數字表法分為兩組各58例。納入標準：年齡22～40歲；自然周期監測無排卵，明確診斷為PCOS[4]；經輸卵管通液檢查或碘油造影檢查證實雙側或一側輸卵管暢通；排卵周期中優勢卵泡直徑超過18mm時，未發生內源性LH峰。排除標準：合并甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥者；基礎卵泡刺激素(FSH)≥12mIU/ml，或睪酮>60ng/dl，或泌乳素(PRL)≥25ng/ml；子宮畸形、子宮內膜過薄或過厚、子宮縱隔、卵巢實性腫瘤者；優勢卵泡直徑≥18mm時有內源性LH峰；男方因素導致不孕。本研究經本院倫理委員會審批，患者均簽署知情同意書。

1.2 促排卵治療

兩組患者均采用相同促排卵方案，即在月經周期第3～5d始口服來曲唑片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，劑量根據患者監測結果調整；從月經第10d始行陰道B超檢查，監測卵泡發育、子宮內膜厚度，并根據卵泡直徑確定下一次B超檢查時間。在最大卵泡直徑≥18mm，血清LH處于快速上升與峰值時注射HCG(H組)或GnRHa(G組)誘發排卵：H組應用hCG(馬鞍山豐原制藥有限公司)肌注6000～1萬IU的hCG，G組應用GnRH-a(益普生法國生物技術公司)皮下注射0.1mg醋酸曲普瑞林。兩組在注射藥物后36h行宮腔內人工授精或指導同房。兩組均排卵后給予口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司)100mg/次，每日2次，或口服地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V)10mg/次，每日2次，持續用藥2周。排卵后2周行血清或尿hCG檢測，hCG陽性者持續口服黃體酮膠囊或地屈孕酮，并在排卵后35d行陰道B超檢查以明確是否妊娠。若B超檢查可見宮內妊娠囊則判定為臨床妊娠，從月經周期第1d開始進行基礎體溫測量，基礎體溫升高0.3℃～0.5℃并能持續12d以上表明有黃體形成；未妊娠者在下一周期月經期的第3～5d行陰道B超檢測以明確有無卵巢囊腫。

1.3 觀察指標

①對比兩組誘發排卵日的子宮內膜厚度、優勢卵泡(直徑≥14mm)個數、成熟卵泡(直徑≥18mm)個數、血清LH、E2、孕激素(P)水平。②對比兩組誘導排卵前后(注射前及注射后4h、8h、24h、36h)尿LH水平。③統計兩組排卵率、未破裂卵泡黃素化發生率、黃體功能不足發生率、妊娠率、多胎率、卵巢過度刺激綜合征發生率、卵巢囊腫發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

H組年齡(33.4±3.7)歲(22～40歲)，不孕(4.0±1.9)年(2～11年)，體質指數(BMI)(24.2±2.9)kg/m2；G組年齡(34.1±4.2)歲(26～38歲)，不孕(4.1±1.7)年(3～10年)，BMI(24.0±2.7)kg/m2。兩組比較無差異(P>0.05)。

2.2 誘發排卵日各項指標

兩組患者誘發排卵日優勢卵泡數、成熟卵泡數、子宮內膜厚度、血清E2、P水平比較均無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組誘發排卵日相關指標水平比較

2.3 誘導排卵前后尿LH水平

尿LH水平兩組患者注射誘導排卵前無差異(P>0.05)，注射藥物后兩組均高于注射前且G組注射后4h、8h時高于H組(P<0.05)；注射后24h G組開始下降而H組持續升高，在注射藥物后24h、36h尿LH水平高于G組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者誘導排卵前后尿LH水平比較

2.4 治療效果與妊娠結局

治療后兩組排卵率、妊娠率、多胎率、黃體功能不足發生率比較均無差異(P>0.05)，黃素化發生率、卵巢過度刺激綜合征發生率、卵巢囊腫發生率G組均低于H組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療效果與妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

PCOS不孕的發生是由于稀發排卵或無排卵，故臨床治療本病的關鍵在于誘導排卵。女性正常情況卵泡發育成熟時，血E2水平倍增并持續48～72h，垂體分泌大量FSH、LH，LH峰值可持續48h以上， LH峰值出現后的35～44h即為排卵時間[5]。hCG是一種生物制劑，一次性注射1萬IU的hCG可產生相當于自然周期排卵前20倍LH峰值的效能，且能較長時間維持LH峰值。GnRH-a為短效促性腺激素釋放激素激動劑，與GnRH受體結合刺激垂體迅速釋放大量LH、FSH，使LH出現一過性升高，但對FSH的刺激作用時間比LH更短，GnRH-a激發的LH峰與自然周期更接近[6-7]。

本次研究結果顯示，G組在注射GnRH-a后4h、8h時尿LH水平均高于H組，注射后24h開始下降，而H組持續升高，H組注射藥物后24h、36h時尿LH水平均高于G組。說明相比hCG誘導促排卵，GnRH-a誘發的內源性LH水平升高與降低更快，作用時間相對更短，與女性自然排卵周期的LH水平變化更接近。國外一項文獻報道顯示[8]，GnRH-a與hCG誘導排卵所獲得的排卵結果接近，二者的誘導排卵率均能達到90%以上;一項mata分析顯示[9]，使用GnRH-a誘導卵泡成熟的促排卵周期中，獲得的卵子成熟率與受精率與hCG誘導周期接近。本次研究結果顯示，兩組誘發排卵日測得的優勢卵泡數、成熟卵泡數、子宮內膜厚度、血LH、血E2、血P水平接近，注射藥物誘導排卵后兩組排卵率、妊娠率、多胎率、黃體功能不足發生率出現差異。與前述文獻結論相符，證實了GnRH-a用于PCOS誘導排卵的有效性。這是因為GnRH-a所產生的爆發樣作用，刺激產生的內源性LH水平變化更接近生理性LH水平變化，可較好誘導卵泡成熟，促進卵子排出；另一方面，GnRH-a還能作用于卵巢，刺激顆粒細胞合成前列腺素，增強卵巢中組織型纖維蛋白溶解酶原激活因子活性，觸發卵母細胞成熟與排卵。此外，GnRH-a還能刺激垂體產生大量的FSH，FSH可刺激卵丘顆粒細胞排列松散，增強膠原酶與纖溶酶活性，促使卵泡壁、卵泡基底膜及周圍間質降解、破裂，利于卵子排出。

卵巢過度刺激綜合征是輔助生殖技術實施過程中一種并發癥，發生與hCG用量、血E2水平和大卵泡數目均有關系系。有研究認為[10]，hCG用于PCOS促排卵，雖然能夠有效提高LH水平促進排卵，但由于LH峰值持續時間較長，也易增加卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠與下一周期卵巢囊腫的發生風險。本研究結果顯示，G組的黃素化發生率、卵巢過度刺激綜合征發生率、卵巢囊腫發生率均低于H組，說明GnRH-a用于促排卵治療可有效預防卵巢過度刺激綜合征、黃素化及卵巢囊腫的發生。這可能是因為GnRH-a能夠迅速誘發FSH/LH峰，對垂體GnRH受體進行降調節，引起黃體早期非正常的LH分泌，減少LH對黃體的支持，降低黃體期E2與孕酮水平，進而降低卵巢過度刺激綜合征發生風險。國內有學者指出[11]，相對hCG誘發排卵，GnRH-a誘發排卵后黃體期的雌激素與孕酮水平更低，患者發生黃體功能不全的風險更高。但國外也有報道顯示[12]，GnRH-a誘發排卵可通過優化黃體支持方案來降低黃體功能不全發生風險。本研究也顯示兩組黃體功能不全發生率接近。

綜上所述，在PCOS不孕癥促排卵治療中，GnRH-a與hCG均能有效誘導患者卵泡成熟，二者的促排卵效果接近。但前者能夠有效預防卵巢過度刺激綜合征與卵巢囊腫的發生，安全性更好；而后者的費用更低，經濟性更好。二者的優缺點各異，臨床應根據患者的實際情況合理選用。