妊娠合并宮頸上皮內瘤變孕婦HPV感染與不良妊娠結局關系

管 璇 董云虹 宮煥艷

遼寧省遼陽市中心醫院(111000)

宮頸癌是目前唯一知曉致病機制的婦科惡性腫瘤，宮頸上皮內瘤變(CIN)是宮頸癌重要的前期表征。有研究表示，妊娠期CIN發生率與非妊娠期相似，但CIN發展為宮頸癌的風險遠高于非妊娠期[1]。人乳頭狀病毒(HPV)感染與CIN密切相關，HPV長期持續性感染將促進CIN發展，增加宮頸癌發生風險[2-3]；此外，HPV感染將影響胚胎發育，造成不良妊娠結局[4-5]。目前，關于妊娠CIN合并HPV感染與妊娠結局相關性研究較少?；谝陨媳尘氨疚拈_展此研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016年1月-2019年1月本院婦產科收治的妊娠合并CIN Ⅱ/Ⅲ級患者60例納為研究對象，同期產前檢查健康孕婦50例為對照組。兩組孕婦均單胎妊娠；妊娠≥13周；資料完整；妊娠合并CIN Ⅱ/Ⅲ級者經宮頸細胞學檢查-陰道鏡檢查-活組織病理學檢查篩查，符合CIN相關診斷標準[6]。排除接受輔助生殖技術的非自然妊娠；胎兒畸形行人工流產；合并其他類型病毒感染；合并梅毒及艾滋??；既往子宮頸手術；習慣性流產；既往陰道手術；合并精神疾??；胎盤前置。本研究經醫院倫理委員會批準，參與者均知情同意。

1.2 檢查方法

1.2.1宮頸液基薄層細胞學檢查(TCT)使用子宮頸刷常規收集孕婦宮頸表面及經頸管脫落上皮細胞樣本行病理檢查，參照宮頸細胞學分類系統分類法[7]確定檢查結果。TCT檢測結果讀取:宮頸細胞學診斷TBS報告系統分為非典型鱗狀細胞、低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變。病理結果讀取:根據綜合細胞成熟度、核異型性、有絲分裂活性分為CINⅠ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ、鱗癌。病理結果CIN Ⅱ級別以上為TCT異常，行陰道鏡下對宮頸組織活檢病理檢查，參照世界衛生組織(WHO)疾病分類標準做出病理判斷。

1.2.2HPV分型基因檢測常規采樣獲得上皮細胞樣本，采用亞能生物技術有限公司生產的人乳頭瘤病毒分型基因芯片檢測系統性PCR擴增、雜交、洗膜及染色處理，基因芯片閱讀儀掃描，自動識別、保存及打印檢查結果，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、73、83，低危型HPV包括6、11、42、43、44。

1.2.3HR-HPVDNA載量檢測常規使用宮頸刷管采集宮頸外分泌物，使用第二代雜交捕獲試驗(HC-Ⅱ)技術行HR-HPV定性及半定量檢測，HR-HPV類型、HR-HPV DNA載量定量檢測參照WHO人乳頭狀瘤病毒感染及病毒載量檢測方法。

1.3 復查隨訪

根據已有研究[4]，由于孕期免疫力低下，CIN患者HR-HPV DNA在孕期的載量與產后6個月相比明顯升高，可能同時感染多種HR-HPV亞型。隨著產后免疫力提升，低致病力的病毒可被清楚，表現為自然逆轉，而高致病力的病毒自然逆轉的可能性很小。因此除了對孕期合并CIN的患者篩查外，還需要產后定期復查隨訪，測定病毒載量以預測疾病轉歸。故CIN妊娠孕婦每8～12周復查一次陰道鏡，對宮頸可疑病變取活檢并行HR-HPV DNA載量檢測；產后6個月復查陰道鏡，發現宮頸可疑病變取活檢行HR HPV DNA載量檢測。若孕期病情發展為宮頸癌，做適當處理或終止妊娠。

1.4 觀察指標

HPV陽性率及產后6個月轉陰率。不同病變組HPV感染情況。單型感染及多重感染發生率。妊娠結局。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

兩組年齡、孕周、產次、孕次、體質指數(BMI)、吸煙史及飲酒史均無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 孕婦HPV陽性率

孕婦HPV陽性率CIN Ⅱ組、CIN Ⅲ組無差異但均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 各組HPV感染陽性情況比較[例(%)]

2.3 產后6個月HPV感染轉陰情況

如表3所示，產后6個月，CIN Ⅱ組HPV轉陰率高于CIN Ⅲ組(P<0.05)。未自然轉陰的CIN Ⅱ組患者中有8例較生產前有所減輕，4例病情無明顯改變，2例病情進展為CIN Ⅲ。未自然轉陰的CIN Ⅲ組患者中有11例較產前減輕，9例病情無明顯改變，5例病情有輕微進展。組間無患者在產后6個月內進展為宮頸癌。

表3 各組產后6個月HPV感染轉陰情況比較[例(%)]

2.4 CIN合并HPV感染者HPV-DNA載量

妊娠期HPV感染者HPV-DNA載量CIN Ⅱ組(354.15±41.13 pg/ml)低于CIN Ⅲ組(427.54±44.36 pg/ml)(P<0.05)，產后6個月，CIN Ⅱ組、CIN Ⅲ組HPV-DNA載量均下降，且CIN Ⅱ組(161.12±30.25 pg/ml)低于CIN Ⅲ組(235.16±31.54 pg/ml)(t=5.868、8.213，均P=0.000)。

2.5 HVP感染與不良結局

妊娠不良結局及圍產兒不良結局發生率，CIN組合并HPV感染與無HPV感染者間無差異，CINⅡ組與對照組無差異(均P>0.05)。CIN Ⅲ組不良妊娠結局高于對照組(P<0.05)。見表4、表5。

表4 HVP感染與不良結局關系 [例(%)]

表5 各組不良結局比較[例(%)]

3 討論

宮頸癌病變是一個連續發展的質變過程，其經歷宮頸CIN(CINⅠ-CIN Ⅱ-CIN Ⅲ)-早期浸潤癌-浸潤癌，CIN是宮頸癌的重要前期表征[8]。CINⅠ期發展為浸潤性癌變的風險較小，大多數患者在未經治療的情況下可自行好轉，而CIN Ⅱ/Ⅲ期自然消退率有限，有發展為宮頸原位癌或浸潤癌的風險，其癌變風險隨著CIN分期的延后而加大[9-10]。HPV持續感染是CIN發展為宮頸癌的重要因素。

HPV根據其對細胞轉化能力，臨床將其分為高危型與低危型，高危型HPV16、18、39已被證實有高度致癌性，可演變為鱗狀上皮細胞癌，且90%以上有侵襲性癌變組織中可檢出以上亞型[11-12]。本研究將60例妊娠期合并CINⅡ/Ⅲ級患者行HPV檢測，HPV感染率高于正常妊娠的對照組，且均為高危型HPV。產后隨訪6個月，對照組中HPV感染者均全部轉陰，CIN組中Ⅱ期患者HPV轉陰率為33.3%，CIN Ⅲ期患者HPV轉陰率僅7.4%。提示隨著CIN分級的上升，感染HPV患者產后HPV轉陰難度更大。積極篩查HPV感染，監測感染孕婦產后HPV轉陰狀況，對預防宮頸癌具有重要意義。

有研究表示[13-15]，妊娠期感染HPV可直接侵犯胎膜損害胎膜細胞，增加炎癥反應風險，為致病菌與微生物感染滋生創造條件，造成不良妊娠結局。本研究發現，合并HPV感染CIN孕婦中共10例發生早產、胎膜早破、難產等不良妊娠結局，共5例發生新生兒高膽紅素血癥、新生兒HPV感染及死胎等圍產兒不良結局，不良結局發生率均高于無HPV感染者。提示CIN患者合并HPV感染將增加不良妊娠結局，但由于本研究樣本過小，以上數據未顯示出統計學意義。本文隨著CIN分級上升，孕婦不良妊娠結局及圍產兒不良結局發生率均有上升趨勢，但CIN Ⅱ、Ⅲ期患者不良妊娠結局發生率間無統計學差異。

綜上所述，妊娠期CIN Ⅱ、Ⅲ期患者HPV感染率高，且隨著CIN分級增加HPV感染率上升、產后HPV轉陰率下降。妊娠期CIN合并HPV感染孕婦不良結局和圍產兒不良結局發生率上升，提示HPV感染可能增加CIN妊娠不良結局發生，雖然這種上升無統計學意義可能與病例較少有關。提示，相比孕期HPV感染篩查，孕前篩查能夠更加準確篩選高危人群，對指導健康妊娠重要意義。但出于臨床實際工作對追蹤孕前篩查的難度較大，本次研究對象局限為孕期人群。為進一步明確HPV感染與CIN患者妊娠不良結局關系，可對孕前婦女進行大樣本臨床觀察，以增加結論的真實性。