聯合藤甲酸氯化鈉治療宮頸HPV感染對患者病毒載量、血清細胞因子水平的影響

曹 陽 何曉麗 曹 晨 朱子文 夏良斌

1.湖北省監利市人民醫院(433300)；2.湖北省人民醫院

人乳頭瘤病毒(HPV)是一種球形DNA病毒，誘導人體皮膚粘膜的鱗狀上皮生長，可導致各種上皮細胞發生良性和惡性病變[1]。HPV有120多種類型，分為低風險和高風險病毒，超過30種參與生殖道感染過程[2]。重組人干擾素-α2b(rhIFN-α2b)適用于由病毒感染引起的宮頸糜爛等疾病，具有廣譜性，可以抑制細胞增殖；藤甲酸氯化鈉是一種廣譜抗病毒藥物，直接抑制病毒特異性DNA聚合酶和逆轉錄酶活性[3]。HPV負荷量與宮頸癌和宮頸癌前病變的病變程度密切相關。Th1/Th2相關指數是反映人體免疫情況的重要指標，其對宮頸HPV疾病患者的研究價值也很高[4]。本研究探討rhIFN-α2b與藤甲酸氯化鈉聯合治療HPV感染的效果。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2016年3月-2018年10月本院婦科收治的宮頸HPV感染患者134例為研究對象，隨機數字表法分為聯合組和對照組各67例。納入標準：①診斷標準參考相關標準[5]；②近宮頸脫落細胞檢查均為高危型HPV持續感染；③主要表現為宮頸炎，宮頸炎性評分>2分；④陰道鏡檢查發現中等及以上宮頸柱狀上皮異位。排除標準：①宮頸或其他附件惡性腫瘤；②妊娠及哺乳期；③伴有其他類型的性傳播疾??；④嚴重的肝腎功能疾??；⑤對本研究治療藥物過敏。本研究獲得醫學倫理委員會的批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組使用rhIFN-α2b栓劑[安徽安科生物工程(集團)有限公司，100 000 IU/粒]。睡前使用，將產品直接置于陰道髂骨接近子宮頸位置，每次1粒，每兩天一次，9粒膠囊1個療程，治療時間3個月。聯合組在對照組治療基礎上聯用藤甲酸氯化鈉(江蘇正大天晴藥業有限公司，250ml：3.0g)，靜脈滴注，劑量個體化，推薦劑量為40 mg/Kg，每8或12h/次，輸液時間≥1h，1個療程為2周。密切監測腎功能，并調整劑量。囑患者滴注過程中多喝水，促進膦甲酸鈉的排出。治療時間3個月。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后血清白細胞介素-2(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-4(IL-4)、HPV-DNA載荷量、宮頸炎性評分。宮頸炎性評分根據宮頸液基波層細胞學檢測結果(TCT)、體征評分之和，評分越高表示患者宮頸炎性癥狀越明顯。臨床療效評價：①痊愈，較治療前HPV-DNA載荷量降低超過90%；②顯效，較治療前HPV-DNA載荷量降低61%～89%；③有效，較治療前HPV-DNA載荷量降低≥30～60%；④無效。未達到上述標準。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

聯合組年齡(41.6±7.0)歲(27～56)歲，孕次(3.0±1.2)次(0～6)次，產次(1.9±0.5)次(0～3)次；HPV感染分型為HPV16型32例、HPV18型26例、其他類型9例；伴有宮頸上皮瘤變(CIN)Ⅰ級22例、CINⅡ級9例，中途退出研究2例。對照組年齡(42.2±8.4)歲(29～59)歲，孕次(2.9±1.5)次(0～5)次，產次(2.0±0.7)次(0～3)次；HPV感染分型為HPV16型29例、HPV18型25例、其他類型13例；伴有CINⅠ級20例、CINⅡ級5例，中途退出研究3例。兩組上述資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療前后Th1/Th2細胞因子水平變化比較

治療后，聯合組血清IL-2、IFN-γ、IL-10h和IL-4水平均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后Th1/Th2細胞因子水平變化比較

2.3 兩組治療前后HPV-DNA載荷量變化比較

HPV-DNA載荷量，治療前聯合組(5.71±1.84 log10 copies/μl)與對照組(5.50±1.70 log10 copies/μl)無差異(t=0.673，P>0.05)，治療后聯合組(1.60±0.63 log10 copies/μl)低于對照組(2.21±0.61 log10 copies/μl)(t=-5.586，P=0.000)。

2.4 兩組治療前后宮頸炎性評分比較

宮頸炎性評分，治療前聯合組(4.0±0.9分)與對照組(3.9±0.9分)無差異(t=0.859，P=0.392)，治療后聯合組(1.3±0.6分)低于對照組(1.9±0.7分)(t=-5.383，P=0.000)。

2.5 兩組臨床療效比較

治療后聯合組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討論

HPV病毒感染人類表皮和粘膜組織，并通過性行為將其傳遞給生殖器和周圍皮膚，導致宮頸癌。低風險HPV具有低發病率，高危型HPV可能導致宮頸癌前病變和宮頸癌[6]。高風險的HPV感染導致宮頸癌是由于病毒在子宮頸上的長期作用導致細胞惡性分化[7]。

rhIFN-hIF具有廣譜抗病毒作用，通過與靶細胞表面干擾素受體結合，使靶細胞中2～5(A)合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等多重抗病毒蛋白受到活化，導致病毒蛋白的合成受到抑制，病毒核酸的復制和轉錄過程受阻，常用于重組干擾素治療宮頸炎[8]。同時，rhIFN-α2b 還可以直接抑制腫瘤細胞的生長過程，調節宿主的抗腫瘤免疫反應，使宿主與腫瘤細胞之間的關系發生改變[9]。干擾素還可以增強吞噬細胞的作用并增強免疫功能，機體酶的活性可能發生改變，其中細胞色素酶的活性受到抑制[10]。

藤甲酸氯化鈉是一種人工合成抗病毒藥物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用；可以與病毒DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點結合構成弱穩定的核苷磷酸鹽，中間體可有效抑制皰疹病毒的復制，抑制潛在HPV-DNA病毒的復制，增強宿主對HPV感染的防御反應，使逆轉錄病毒和艾滋病病毒等受到抑制[11]。藤甲酸氯化鈉是一種有效的廣譜抗病毒藥物，臨床用于病毒引起的皮膚感染，粘膜感染，人類免疫缺陷病毒和HPV感染；同時也可調節和促進巨噬細胞的吞噬作用，增強免疫保護作用[12]。

Th1/Th2相關指數是人體免疫力的重要方面，對機體免疫力變化的反應值很高。宮頸局部組織的Th1/Th2相關指數可以反映宮頸局部免疫狀態,其指標包括IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-4，均具有較高的靈敏度檢測值[13]。因此，HPV感染的高危宮頸病變患者對上述各指標的檢測可以在一定程度上了解機體局部免疫調節情況，為該病的診斷和治療提供臨床參考[14]。此外，高危HPV感染與宮頸疾病的發生有關[15]。因此，特別需要對高危HPV感染患者的Th1/Th2相關指標進行研究，以有效對疾病進行早期診斷。

本研究中，治療后聯合組血清IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-4水平均低于對照組，表明聯合治療可明顯提高患者免疫功能，因為rhIFN-α2b可以提高機體的免疫水平，維持機體免疫正常功能；聯合組HPV-DNA載量低于對照組，宮頸炎癥評分和臨床療效高于對照組。手術后HPV-DNA負荷量明顯減少(RLU/CO<110)，從根本上阻止了HPV整合的疾病因子對宮頸移行上皮細胞的局部長期刺激。因為藤甲酸氯化鈉聯合rhIFN- α2b可以有效抑制病毒DNA聚合酶的作用，抑制潛在HPV-DNA病毒的復制，顯著減少HPV-DNA負荷量。提高臨床療效，與單獨使用rhIFN- α2b相比更具優勢。

綜上所述，rhIFN- α2b聯合藤甲酸氯化鈉治療HPV持續感染的效果優于單純rhIFN- α2b治療。