血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL對妊娠期糖尿病早期腎功能損傷診斷價值

李 健 王彤潔 胡 霞 張 勇

1.四川省江油市中心醫院(621700)；2.四川省綿陽市中心醫院

妊娠期糖尿病(GDM)[1]在我國發病率為10%～15%，近年發病率呈逐年上升趨勢[2]。GDM早期癥狀隱匿而易于忽視，當被臨床確診時患者體內已持續高血糖態及代謝紊亂，易對全身多系統及器官造成損傷，其中比較嚴重的是腎功能損傷。大量研究表明[3]，GDM合并早期腎功能損傷可發生逆轉，常規尿素氮、血清肌酐、內生肌酐清除率等檢測方法受腎臟內外因素影響可導致無法及時發現早期腎損傷。游離脂肪酸(FFA)是一種脂類代謝產物，高血糖、肝損傷等多種因素均可影響其水平異常。劉環宇等[4]報道FFA在GDM早期腎功能損傷診斷中有一定價值。妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)是孕早期產前篩查常用指標之一。Farina等[5]報道PAPP-A可作為預測GDM生物標志物。但很少有關PAPP-A用于GDM早期腎功能損傷評價的報道。尿腎損傷分子-1(Kim-1)屬新型腎損傷標記物，在腎病方面具有重要臨床意義[6]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)作為早期腎功能損傷生物標記物已逐漸得到認可[7]，但關于NGAL用于GDM早期腎功能損傷診斷的報道較少。鑒于此，本研究檢測FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平，研究其用于GDM早期腎功能損傷診斷的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經江油市人民醫院倫理委員會審核批準，選取2019年1月-2020年1月該院產科收治的124例GDM孕婦為研究對象。參考文獻[8]根據內生肌酐清除率(Ccr)情況將其劃分為腎功能正常組(Ccr<80ml/min)83例和腎功能損傷組(Ccr≥80ml/min)41例。另選同期常規產前檢查60例健康孕婦為對照組。納入標準[9]：①符合謝幸等主編《婦產科學》(第九版)關于GDM臨床診斷標準，經OGTT試驗確診；②均為單胎妊娠；③患者及家屬知情本研究并簽署知情同意書。排除標準：①雙胎或多胎妊娠；②孕前既往心臟器質性病變、血液系統疾病、肝腎功能不全、內分泌系統及免疫系統疾病、惡性腫瘤者③胎兒發育異?；蛳忍旎?、染色體異常者；④妊娠期合并其他病癥；⑤非自然受孕等。對照組匹配標準：①年齡、孕周、BMI指數等一般資料相匹配；②否認孕前糖尿病或糖耐量減退；③經常規產檢確認身體健康未見并發癥等。

1.2 方法

收集3組孕婦24h尿液，離心處理取上清液，采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐Scr、Ucr水平，按照Ccr=Ucr/Scr×min尿量，正常參考范圍80～120mL/min[10]。采集3組孕婦空腹靜脈血離心分離上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清FFA、PAPP-A、Kim-1水平，儀器為日本日立HIITA-CHI7180自動生化分析儀，試劑盒購自博研生物科技有限公司。采用膠乳增強免疫比濁法檢測血清NGAL水平，儀器為德國羅氏COBAS501全自動生化檢測儀，試劑盒購自西寶生物科技股份有限公司。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

腎功能正常組年齡(28.1±4.7)歲(21～42歲)，體質指數(BMI)(23.4±2.7)kg/m2(19.4～30.2 kg/m2)，孕周(26.4±4.7)周；初產婦51例，經產婦32例。腎功能損傷組年齡(28.4±4.9)歲(20～43歲)，BMI(24.1±2.9)kg/m2(19.8～30.9 kg/m2)，孕周(26.7±4.8)周；初產婦26例，經產婦15例。對照組年齡(28.5±4.6)歲(20～44歲)，BMI(23.3±2.8)kg/m2(19.6～30.7 kg/m2)，孕周(26.5±4.6)周；初產婦39例，經產婦21例。3組基本資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平

GDM孕婦中腎功能損傷組血清FFA、Kim-1及NGAL高于腎功能正常組且均高于對照組，PAPP-A水平低于腎功能正常組且均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 各組孕婦血清各檢測指標水平比較

2.3 FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平相關性分析

對GDM孕婦血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平Spearman相關性分析，FFA水平與Kim-1、NGAL水平呈顯著正相關(r=0.674、0.712，P<0.01)；與PAPP-A水平呈顯著負相關(r=-0.648，P<0.01)。PAPP-A水平與Kim-1、NGAL水平呈顯著負相關(r=-0.711、-0.754，P<0.01)。Kim-1水平與NGAL水平呈顯著正相關(r=0.731，P<0.01)。

2.4 血清各指標水平對GDM早期腎功能損傷診斷價值ROC曲線

PAPP-A、Kim-1及NGAL 對GDM早期腎功能損傷診斷價值高于FFA。 見表2。

表2 血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL對GDM早期腎功能損傷診斷價值ROC曲線分析

3 討論

大量臨床研究證實[11]，GDM可影響孕婦腎功能，早期篩查孕婦腎功能損傷情況對及時干預治療和保障母嬰安全具有重要意義。臨床可通過Ccr、UAER、尿素氮等指標評估腎功能，但上述指標出現異常時患者腎功能往往已損傷嚴重，對早期腎功能損傷的臨床診斷缺乏靈敏性和特異性。相關研究表明[12]，FFA在正常生理活動中發揮調節機體能量作用，當人體受高血糖、高血壓等病變影響時可誘導FFA升高。本研究中GDM孕婦中早期腎功能損傷患者血清FFA高于腎功能正?；颊咭约敖】祵φ战M，說明FFA與GDM早期腎功能損傷密切相關。通過ROC曲線分析發現，FFA用于GDM早期腎功能損傷的臨床診斷敏感度相對較低，分析認為這可能與FFA極易受肝損傷、高血糖、高血脂等多種因素影響而升高，因此即使GDM早期腎功能損傷患者血清FFA水平升高，其對GDM早期腎功能損傷的敏感度依舊略低。

PAPP-A妊娠期可由胎盤滋養層蛻膜細胞和合體細胞分泌產生，非妊娠期則由黃體產生[13]。多項研究表明[14]，PAPP-A在調節胰島素代謝及GDM有密切關聯。本研究GDM孕婦血清PPAP-A水平低于對照組，且腎功能損傷孕婦低于腎功能正常孕婦，說明PPAP-A降低與GDM密切相關。與有關文獻[15]報道結果相一致，證實PPAP-A水平降低對GDM病情進展的影響。通過ROC曲線分析顯示，血清PPAP-A水平≤4.5U/L時GDM患者發生早期腎功能損傷的可能性較高。PPAP-A對GDM早期腎功能損傷的臨床診斷靈敏度和特異度均達到80%以上，AUC為0.901。

Kim-1大量表達于缺血再灌注損傷后再生的腎臟近曲小管。Kushlinskii[16]、Tanase[17]、Kamel[18]等分別從不同病因誘發腎功能損傷方面報道了Kim-1對腎功能損傷的臨床診斷價值，充分表明Kim-1在腎功能損傷早期診斷方面具有較高應用價值。本研究結果表明，GDM患者早期腎功能損傷者血清Kim-1水平高于腎功能正常者以及對照組。ROC曲線分析顯示，GDM患者血清Kim-1水平≥7.0 ng/ml時可能發生腎功能損傷，其對GDM早期腎功能損傷的臨床診斷特異度達到95.6%，AUC為0.887。

NGAL是臨床上被認為能夠鑒別急性腎損傷的生物標記物，可在Ccr或UAER水平異常改變前通過血清或尿液檢測到NGAL異常表達。Madalina[19]等報道NGAL在早期腎功能損傷診斷中具有較高靈敏性和特異性，比Ccr更具早期診斷價值；Mariia[20]等則提出NGAL評價慢性腎炎患者腎功能損傷確切可信?？梢奛GAL在早期腎功能損傷的臨床診斷方面具有優勢。本研究結果表明，GDM孕婦早期腎功能損傷者血清NGAL水平高于腎功能正常者以及對照組，說明患者血清NGAL水平升高與發生早期腎功能損傷有關。NGAL在腎祖細胞轉換成腎小管上皮細胞和腎小管過程中發揮關鍵作用，能夠在腎小管上皮細胞增殖過程中高表達。當腎功能損傷時，腎小管上皮細胞發揮保護性增殖從而誘導NGAL升高。通過ROC曲線分析顯示，當GDM患者血清NGAL水平>55.9 ug/L時發生早期腎功能損傷的可能性較大，對GDM早期腎功能損傷的臨床診斷靈敏度和特異度為80%以上，AUC為0.891。

對GDM孕婦血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平進行相關性分析表明，FFA與Kim-1、NGAL呈顯著正相關，與PAPP-A水平呈顯著負相關。PAPP-A水平與Kim-1、NGAL水平呈顯著負相關，Kim-1與NGAL呈顯著正相關。提示，FFA、Kim-1、NGAL水平升高以及PAPP-A水平降低，均與GDM發生早期腎功能損傷相關。提示通過綜合檢測血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL水平將有助于提高GDM早期腎功能損傷的臨床診斷準確性。然而，基于聯合檢測的經濟性、實用性等考量，本研究認為臨床上可綜合考慮選擇適合的聯合檢驗組合，如NGAL+ PAPP-A、PAPP-A+ Kim-1等亦可達到較好診斷效果。

綜上所述，血清FFA、PAPP-A、Kim-1及NGAL有助于GDM孕婦早期腎功能損傷的臨床篩查，尤其是PAPP-A、Kim-1及NGAL對GDM腎功能損傷的靈敏度和特異度較高，可作為GDM早期腎功能損傷臨床診斷標志物。