胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG與妊娠期糖尿病相關性

徐慶英 王 健

1.山東省滕州市婦幼保健院(277500)；2.山東省棗莊市立醫院

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常見的并發癥[1]。若未得到有效治療，可造成難產、產后出血、流產、死胎等母嬰嚴重不良結局，也增加新生兒出現低血糖、巨大兒、呼吸窘迫等風險[2]。研究發現，胎盤組織中葡萄糖轉運蛋白(GLUT)、胰島素信號轉導蛋白(IRS)、性激素結合球蛋白(SHBG)表達水平對GDM的嚴重程度和預后有診斷和預測價值[3]。因此，本研究擬分析GDM孕婦胎盤組織中的GLUT、IRS、SHBG表達，探討其與GDM關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2017年12月-2018年12月在本院產科產前檢查并行剖宮產的GDM孕婦42例為GDM組，同期行剖宮產的健康孕婦42例為對照組。納入標準：①符合GDM診斷標準[4]并確診；②既往無糖尿病史或其他慢性病史；③妊娠37～42周，有剖宮產手術指征；④體質指數<25kg/m2；⑤無其他妊娠期并發癥；⑥按時產檢且病歷資料完整。排除標準：①既往有糖尿病史或其他慢性病史；②有胎兒畸形、流產、死胎分娩史；③合并心、肺、肝、腎等重要器官功能損害者。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均自愿簽署知情同意書。

1.2 胎盤組織

剖宮產術中胎盤娩出時迅速在臍帶附著處胎盤母體面底板區中央帶剪取3塊1cm3的絨毛組織，生理鹽水洗凈并吸干處理，置凍存管中經液氮速凍4h后-80℃待用。

1.3 研究指標

①一般資料收集，包括研究對象年齡、孕周、體質量指數、收縮壓、舒張壓、促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)，空腹血糖、口服75g糖耐量OGTT2h血糖、新生兒體重等。②胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG mRNA表達水平，GLUT、IRS、SHBG蛋白表達水平。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組年齡、孕周、體質指數、收縮壓、舒張壓、TSH、FT4等比較無差異(P>0.05)；空腹血糖、OGTT 2h血糖、新生兒體重等GDM組均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG mRNA表達

胎盤組織中GLUT-3、GLUT-4、IRS-2、P13K p85α、SHBG mRNA表達水平GDM組低于對照組(P<0.05),IRS-1、GLUT-1 mRNA表達水平兩組無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG mRNA表達比較

2.3 胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG蛋白表達比較

GDM組胎盤組織中GLUT-3、GLUT-4、IRS-1、SHBG蛋白表達水平低于對照組(P<0.05)，P13K p85α、IRS-2、GLUT-1蛋白表達水平兩組比較無差異(P>0.05)。見表3和圖1。

表3 兩組胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG蛋白表達比較

1～5對照組 6～10 GDM組圖1 兩組各蛋白電泳條

2.4 胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG mRNA表達相關性

Pearson分析顯示，SHBG與GLUT-3(r=2.081，P=0.040)、GLUT-4(r=4.842，P<0.001)、IRS-2(r=3.660，P<0.001)、P13K p85α(r=3.492，P<0.001) mRNA表達呈正相關性；IRS-2與GLUT-1(r=4.033，P<0.001)、GLUT-4(r=2.841，P=0.006)mRNA表達呈正相關性；IRS-1與GLUT-3(r=-5.124，P=0.05)、P13K p85α(r=-3.556，P<0.001)mRNA表達呈負相關性。

2.5 胎盤組織中GLUT、IRS、SHBG蛋白表達相關性

Pearson分析顯示，SHBG與GLUT-3(r=4.337，P<0.001)、GLUT-4(r=2.734，P=0.008)、IRS-2(r=4.625，P<0.001)蛋白表達水平呈正相關性；IRS-2與GLUT-1(r=4.851，P<0.001)、GLUT-4(r=4.508，P<0.001)蛋白表達水平呈正相關性；IRS-1與GLUT-3(r=-4.667，P<0.001)蛋白表達水平呈負相關性。

3 討論

探尋妊娠期糖尿病的發病機制，進行早期診斷和治療對保護母嬰健康來說至關重要[5]。目前臨床研究普遍認為GDM發病機制主要與胰島素抵抗相關，而胰島素轉導通路的異常改變能夠直接引發胰島素抵抗[6-7]。當體內胰島素結合α亞基受體后，誘發β亞基絡氨酸殘基自身磷酸化，并使IRS-1、IRS-2絡氨酸殘基磷酸化，從而與下游效應分子調節單位P13K -p85α相結合，激活下游效應因子磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)調節GLUT，GLUT對GDM的發生發展具有調節作用，所以當胰島素信號轉導途徑的任何一個環節發生異常改變都可直接影響胰島素的生物效應[8]。

GLUT與糖代謝緊密相關，參與孕婦與胎兒間葡萄糖轉運，是胰島素信號轉導途徑的最終步驟，在胎盤組織中的含量對GDM有重要意義[9]。研究報道胎盤組織中主要存在GLUT-1、GLUT-3、GLUT-4[10]。其中GLUT-1的含量最多且分布較廣，負責轉運母體循環和胎盤間葡萄糖。GLUT-3的含量較少且分散，負責將葡萄糖從胎盤血池轉運至臍靜脈。GLUT-4含量雖然最少，但卻在胰島素信號轉導途徑中起關鍵性作用，該分子負責胎盤絨毛中的葡萄糖代謝，而胰島素可促使其加快轉運速率，當GLUT-4表達降低則胰島素敏感性隨之下降，進而發生胰島素抵抗[11-12]。本研究結果顯示，GDM組胎盤組織中GLUT-3、GLUT-4、mRNA以及蛋白表達水平較對照組均降低，說明GLUT對GDM的發生有重要作用。IRS在胰島素轉導通路中主要是作為胰島素受體和P13K-p85α相連接的遞質，本研究也發現GDM組胎盤組織中IRS-1蛋白較對照組顯著降低，與王麗娜等[13]結果一致。SHBG與胰島素抵抗有一定相關性，且在GDM孕婦血清中呈現低表達，近年發現GDM孕婦胎盤組織中也有SHBG表達[14]，可預測GDM的發生[15]。本研究GDM組胎盤組織中SHBG mRNA以及蛋白表達水平均較對照組降低，提示GDM孕婦胎盤組織中SHBG表達下調。本研究Pearson分析提示，GLUT-4 mRNA及蛋白水平降低與胰島素抵抗程度具有相關性，IRS-2在胰島素信號轉導過程中發揮較大的作用，與有關研究[16-17]結果相符。

綜上所述，GDM孕婦SHBG合成和分泌減少，使性激素代謝紊亂和糖代謝下降，引起胰島素抵抗。當SHBG水平降低時，胰島素信號轉導通路的相關分子表達水平也發生變化，從而降低胎盤中葡萄糖攝取和利用率，最終引發妊娠期糖尿病。