不對稱催化Oxaziridination反應研究進展

陳 哲，沈光海*，金 瑛

(1.延邊大學藥學院，吉林 延吉 133002； 2.吉林醫藥學院藥學院，吉林 吉林 132013)

手性是自然界的基本性質之一，與生命密切相關。手性物質(如手性藥物、手性農藥、手性功能材料等)的需求推動了手性科學的蓬勃發展。催化不對稱反應是獲得手性材料最直接、最有效的方法，具有手性增殖、高效、經濟、易于工業化等優點。不對稱催化新方法和新試劑的開發將極大地促進手性材料的基礎科學研究和相關產業的發展[1]。

不對稱氧氮雜環丙烷化反應在近三十年來受到熱切關注，得到了突飛猛進的發展，并廣泛應用于生產實踐中[2]。但是，尋找更綠色安全、更高效實用、高立體選擇性的合成手段仍然是不對稱氧化化學領域中的巨大挑戰。尤其是不含金屬的有機催化不對稱氧氮雜環丙烷化反應以其低毒性和副產物最低化成為了重要的研究方向[3]。目前，已經發現了多種有機分子能夠高效率、高對映選擇性的催化不對稱氧氮雜環丙烷化反應[4]，如低聚肽、氨基酸及其衍生物、果糖衍生物、金雞納堿、手性胺等，為進一步研究不對稱氧氮雜環丙烷化反應中有機催化劑提供了理論基礎。

Oxaziridination反應(氧氮雜環丙烷化反應)是以亞胺為底物的環氧化反應，可以高效率的制備啞嗪化合物。啞嗪是一類含有C、O、N原子的雜環化合物，該分子具有很強的張力和活性N-O鍵，表現出特殊的反應活性[5]。它在有機合成反應中有重要的應用，不僅可用作氧供體，也可用作氮供體。在酸、堿和光的作用下，它能被消除、分解和重排成不同的化合物[6]。

光學活性的啞嗪，還可以得到立體或區域選擇性的開環或擴環產物。但是，手性啞嗪的制備及在不對稱反應中的應用還很有限。過去20年，對于啞嗪化學的研究主要集中在發展新的具有更廣泛合成用途的啞嗪試劑，啞嗪在潛手性底物氧化反應中的不對稱誘導作用及其在全合成中的應用。因此，通過不對稱Oxaziridination反應獲得手性啞嗪化合物，并將其應用于不對稱氧轉移反應，對于篩選出新型、高效的氧化劑，發現新的反應類型具有非常重要的意義。

1 金雞鈉堿衍生物催化不對稱氧氮雜環丙烷化反應研究

2011年，J?rgensen團隊首次報道了對映選擇性的氧氮雜環丙烷化反應。將金雞納生物堿衍生物作為催化劑，應用于在N-磺?；鶃啺返难醯s環丙烷化反應，獲得trans(S,S)構型的產品，該反應以甲苯作為溶劑，-40 ℃進行反應，產率為96%,對映選擇性高達94%ee[7](圖1)。

2013年，Jin設計合成了一系列含硫金雞納生物堿有機催化劑，并對其在對映選擇性的氧雜環丙烷反應中的催化性能進行了評價。產物的產率較高(87%)，獲得trans(R,R)構型的啞嗪產物，對映選擇性高達95%ee[8]。此研究中有機催化劑對于帶有間位和對位取代的給電子基團的底物表現特別好，因此有效地補充了前人文獻中已有的方法(圖2)。

2014年，Feng等合成了一系列金雞納生物堿衍生物催化劑，并用其催化了芳基醛亞胺的氧氮雜環丙烷反應，考察其催化性能。合成的有機催化劑具有良好的普適性，同時以較高收率和高達98%ee的對映選擇性獲得trans(R,R)構型的啞嗪產物[9](圖3)。

2016年，He等以天然金雞納生物堿和伯胺為原料，合成了一系列新型手性硫脲催化劑，催化N-磺?；鶃啺返牟粚ΨQ氧氮雜環丙烷反應，首次將金雞納生物堿衍生的硫脲催化劑用于該反應，獲得高達99%ee對映選擇性和高達95%的收率[10](圖4)。

圖 1 金雞納堿衍生物催化的不對稱氧氮雜環丙烷化反應

圖 2 含硫金雞納生物堿催化的不對稱氧氮雜環丙烷化反應

圖 3 金雞納生物堿衍生物有機催化氧氮雜環丙烷反應

圖 4 手性硫脲有機催化劑催化不對稱氧氮雜環丙烷反應

2 含磷催化劑催化不對稱氧氮雜環丙烷化反應研究

2013年，Ooi報道了對N-磺?；鶃啺愤M行Payne-type不對稱氧化反應獲得手性啞嗪的方法[11]。以含磷手性堿為有機催化劑，用三氯乙腈活化雙氧水作為氧化劑對亞胺進行環氧化反應，以98%ee的對映選擇性獲得trans(R,R)構型產品(圖5)。

2017年，Ooi等報道了一類新型手性N-磺酰氧氮雜環丙烷化合物，并將其作為可修飾結構的手性氧化劑。這些氧氮雜環丙烷化合物由N-磺?；?亞氨基酯通過使用L-異亮氨酸衍生的三氨基亞磷酸酯作為催化劑，并使用過氧化氫氧化來制備，得到了98%ee的對映選擇性[12](圖6)。

圖 5 螺環-手性三氨基亞氨基磷烷不對稱氧氮雜環丙烷化反應

圖 6 L-異亮氨酸衍生的三氨基亞磷酸酯催化不對稱環氧化反應

3 三咪唑啉催化不對稱氧氮雜環丙烷化反應研究

2016年，Takizawa報道了C-3對稱手性三咪唑啉有機催化的N-磺?；獊啺返沫h氧化反應。以間氯過苯甲酸為氧化劑得到了高達87%ee的對映選擇性生成四取代碳立體中心的苯磺酰啞嗪化合物(圖7)[13]。

圖 7 手性三咪唑啉機催催化的N-磺?；獊啺返沫h氧化反應

4 金屬催化不對稱氧氮雜環丙烷化反應研究

2012年，Yamamoto報道了金屬Hf催化的烯烴和亞胺的不對稱環氧化反應，并進行了4種N-磺?；鶃啺返牟粚ΨQ環氧化反應的研究，通過改變催化劑用量、催化劑種類等條件，最終以最高達98%ee的對映選擇性獲得了R構型的產物(圖8)[14]。

2014年， Yoon 報道了應用一種廉價、易合成的鐵雙(噁唑啉)催化劑來促進化合物N-磺酰亞胺的高效重排，獲得了高達99%ee的對應選擇性[15](圖9)。

圖 8 金屬Hf催化的烯烴和亞胺的不對稱氧氮雜環丙烷化反應

圖 9 鐵雙(噁唑啉)催化N-磺酰亞胺的環氧化反應

5 總結與展望

綜上所述，不對稱氧氮雜環丙烷化反應近年來引起了關注并取得了一定的進展，該反應具有反應活性高并且易于制備的優點。但是，對于該反應的報道還十分有限。如今，不對稱環氧化反應已經形成多種手性催化體系、雙金屬催化體系、手性酮催化體系等幾大體系，并且各具特色。在以雙氧水為有機溶劑參與下也大大保證了反應的環保性。許多成果已經成功運用于生物材料、農業、藥物合成等各個方面。然而，該反應具有很大的局限性，如底物范圍較窄，催化劑種類有限。因此，對于有機催化來說，開發新的催化劑和擴大底物的范圍以提高其普適性，從而獲得更高的對映選擇性仍然是十分必要的。隨著有機催化領域研究的不斷深入，有機催化的發展將越來越快，在學術界和工業界將具有更大的應用價值。