中國兒童慢性腎臟病早期篩查臨床實踐指南(2021版)計劃書

余心逸，熊華瑩，王墨，陳耀龍，張愛華，李秋(.重慶醫科大學附屬兒童醫院，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，重慶 40004；.蘭州大學健康數據科學研究院，蘭州 70000；.南京醫科大學附屬兒童醫院，南京 004)

兒童慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指由各種原因引起的慢性持續性腎臟結構和功能障礙[1]，是威脅兒童健康的重大問題之一。2017年全球CKD患者達6.975億，約占世界人口的9.1%，其中中國患者高達1.323億[2]。就全球范圍來看，兒童CKD患病率為14.9/1 000 000～118.8/1 000 000，終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)為4.9/1 000 000～38.7/1 000 000[3]。我國現階段關于CKD的流行病學研究剛剛起步，不同地區各年齡段人群CKD的患病率、構成情況及危險因素仍不完全明確。此外，由于我國人口基數大，各地醫療水平及資源分布不均衡，在CKD的診治上存在高患病率、高病死率及低知曉率等特點[4]。2008年，中國臺灣地區CKD篩查結果提示患病率為11.9%，病死率為10.3%，而知曉率僅為3.5%，病死率較非CKD人群高出83.0%，心血管疾病發生率較非CKD人群高出1倍[5]。由于早期CKD臨床表現通常不明顯，容易漏診、誤診，早期篩查顯得尤為重要。有研究[6]表明，通過篩查發現的3期老年CKD患者，5年生存率較高，ESRD發生率僅為0.2%，53%的CKD患者能夠保持穩定或持續緩解。因此，對兒童進行早期篩查有助于早期識別CKD，提高兒童CKD知曉率，從而及時開展規范治療，這對CKD患兒的臨床進展和改善預后至關重要。

目前僅有2012年美國改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)制訂了《慢性腎臟病的評估及管理臨床實踐指南》[7]，對兒童CKD的定義、分級標準、CKD慢性化及預后的評估進行了闡述，但該指南并未針對兒童CKD的早期篩查提出推薦意見，也未進行定期更新。我國目前也無針對中國兒童CKD早期篩查進行指導的臨床實踐指南，這使得很多患兒無法及時得到診斷和規范治療。因此，根據中國兒童CKD的臨床特點，基于當前可獲得的最佳證據，由國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心(重慶醫科大學附屬兒童醫院)和中華醫學會兒科學分會腎臟學組聯合發起制訂《中國兒童慢性腎臟病早期篩查臨床實踐指南(2021版)》，旨在從患兒的早期規范化診療和改善疾病預后出發，為臨床醫務工作者對兒童CKD篩查這一重點問題提供科學、規范的指導。

1 指南制訂方法

指南的制訂嚴格遵循《世界衛生組織指南制訂手冊》[8-9]和《美國醫學研究所最新指南定義》[10]，符合指南研究與評價工具Ⅱ(appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ)[11]的要求。按照指南制訂全面清單2.0版和衛生保健實踐指南的報告條目(reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT)[12]制作指南實施方案和指南全文，見圖1。

圖1 中國兒童慢性腎臟病早期篩查臨床實踐指南制訂技術路線

1.1 指南制訂機構

本指南由國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心(重慶醫科大學附屬兒童醫院)和中華醫學會兒科學分會腎臟學組聯合發起，由蘭州大學健康數據科學研究院指南與標準研究中心、蘭州大學GRADE(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation)中心、中華醫學會雜志社指南與標準研究中心、WHO指南實施與知識轉化合作中心、Cochrane蘭州大學中心提供方法學支持。

1.2 指南注冊

本指南已在國際實踐指南注冊平臺(international practice guidelines registry platform，IPGRP)進行雙語注冊(注冊號IPGRP-2021CN117)。

1.3 指南制訂小組

本指南制訂小組由指南指導委員會、指南共識專家組、指南秘書組、證據評價組、外審專家組共同構成。

1.3.1 指南指導委員會 指南指導委員會由中華醫學會兒科分會腎臟病學組組建成立。主要職責：(1)確定指南主題和范圍；(2)組建指南其他工作組，并對其利益沖突進行管理；(3)審核及批準計劃書；(4)監督指南制訂流程；(5)批準推薦意見和指南全文。指南指導委員會設立3名主席，其中2名為臨床專業主席(李秋、張愛華)，1名為方法學主席(陳耀龍)，3名主席均不存在與指南相關的利益沖突。

1.3.2 指南共識專家組 指南共識專家組由多學科專家和患者代表構成，包括兒童腎臟、臨床檢驗、影像及超聲學、核醫學等學科領域專家以及患者代表。指南共識專家組的職責：(1)根據目標人群、方案或干預措施、對照及可能的結局(population，intervention，comparison and outcome，PICO)原則構建臨床問題并遴選結局指標；(2)對推薦意見進行共識和投票；(3)對指南全文進行修改及意見反饋。

1.3.3 指南秘書組 指南秘書組由牽頭單位的工作人員組成。主要職責：(1)協調其他工作組的工作；(2)起草指南計劃書；(3)開展臨床問題的調研；(4)組織推薦意見共識會議；(5)詳細記錄指南制訂的整個過程；(6)撰寫指南初稿；(7)指南投稿。

1.3.4 證據評價組 證據評價組由具有兒科臨床醫學和循證醫學研究背景的專業人員組成。主要職責：(1)檢索、評價、合成和分級證據；(2)制作證據總結表和推薦意見決策表。

1.3.5 指南外審專家組 指南外審專家組由3～5名沒有與指南相關利益沖突且從事相關領域研究的專家組成。主要職責：(1)對最終形成的推薦意見進行評審；(2)提出具體的修改意見。

1.4 指南的應用范圍

本指南的目標人群為所有兒童。使用人群為臨床醫師和醫學檢驗人員，并適用于接診對象包含兒童的各級醫療機構。指南關注領域為兒童CKD早期篩查。

1.5 利益沖突聲明和基金資助

指南指導委員會、指南共識專家組、外審專家組、指南秘書組和證據評價組所有成員均要求填寫利益沖突聲明表，并對可能存在的利益沖突進行管理。本指南未接受任何醫藥企業基金資助。國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心資助了本指南，資金主要用于專家咨詢以及共識會議的召開。

1.6 臨床問題的提出與收集

指南秘書組通過查閱兒童CKD相關文獻，對國內外相關指南及高質量系統評價進行整理分析，并結合專家組成員多年臨床經驗，初步產生兒童CKD早期篩查相關臨床問題，形成初始臨床問題清單。

1.7 臨床問題的確定及重要性評價

秘書組將初始臨床問題清單交與指南指導委員會，由指南指導委員會召集指南共識專家組對臨床問題的重要性進行討論，必要時進行合并、拆解和去重，形成臨床問題初始調查表。采用李克特5級量表(5-point Likert scale)[13]設計最終版問卷：5分表示該問題至關重要，應納入指南；4分表示同意該問題納入指南，但重要性稍弱；3分表示不推薦也不反對納入指南；2分表示不同意將該問題納入指南；1分表示堅決反對將該問題納入指南，因其對臨床沒有指導價值。若≥75%的專家都對某問題打了5分，即大多數專家認為該問題十分重要，則將其納入指南；若≥75%的專家都對某問題打了 1分或2分，即大多數專家認為該問題重要性不高，則不將其納入指南；其他有爭議的問題經返修后進行第二輪問卷調查，直到達成共識。最終納入指南的臨床問題將基于問卷調查結果形成。

1.8 證據的檢索、評價與綜合

計算機系統檢索中國知網(CNKI)、萬方全文數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library等中英文數據庫，以及KDIGO官網、國際指南聯盟(Guidelines International Network，GIN)、英國國家臨床醫學研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)等指南數據庫。檢索式由“慢性腎臟病”“兒童”“早期篩查”“chronic kidney disease”“children”“early screening”等中英文相關詞匯以邏輯符號組成，檢索時間為建庫到2021年10月，語種限制為中文或英文，研究類型包括系統評價或Meta分析、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究等。同時，對兒童CKD相關的指南、納入研究的參考文獻以及非公開出版的灰色文獻進行手動補充檢索。

根據題目、摘要和全文的順序對檢索得到的文獻進行逐級篩選，然后提取最終納入研究的各項信息。所有文獻的篩選和信息提取工作均由2名研究人員獨立完成，如果存在分歧，則共同討論解決或咨詢第3名研究人員。

針對系統評價、Meta分析采用系統評價評估量表(a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR)[14]，針對隨機對照試驗采用偏倚風險評估量表(Cochranetool for assessing risk of bias in randomised trial，RoB)[15]，針對診斷準確性試驗采用診斷準確性研究的質量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2)[16]，針對觀察性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)[17]等工具對上述相應類型的研究進行方法學質量評價。所有文獻的質量評價均由2名研究人員獨立完成，如果存在分歧，則共同討論解決或咨詢第3名證據評價組人員。

本指南將使用GRADE分級標準對證據質量和推薦強度進行分級。證據質量分級：高(A)，非常有把握，觀察值接近真實值；中(B)，對觀察值有中等把握，觀察值可能接近真實值，也可能差別很大；低(C)，對觀察值的把握有限，觀察值可能與真實值有很大差別；極低(D)，對觀察值幾乎沒有把握，觀察值與真實值可能有極大差別。推薦強度分級：強(1)，明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利；弱(2)，利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當。

1.9 形成推薦意見并達成共識

針對每個臨床問題，證據評價組根據當前證據形成相應的推薦意見以及證據決策表。之后指南共識專家組成員將被邀請參與2輪改良德爾菲問卷調查，在結合證據質量、利弊平衡、患者偏好及價值觀、資源利用等因素的基礎上就推薦意見進行投票[18]。達成共識的推薦意見需滿足：至少3/4的投票專家同意該條推薦意見；針對未達成共識的推薦意見，在基于專家意見修改后進入第二輪德爾菲問卷調查。指南秘書組在這一過程中將針對專家提出的各條意見進行逐條反饋，并對推薦意見進行相應修改。最終經專家共識后的推薦意見交由指南指導委員會審核。如若對其中內容進行修改和完善，指南指導委員會需征得共識專家組至少2/3成員的同意，并由指南秘書組如實記錄整個修訂過程。

1.10 推薦意見的外審及批準

外審專家組對得到的指南推薦意見進行審閱并提出反饋意見。指南秘書組按照反饋意見對指南推薦意見進行修訂和完善，最后交由指南指導委員會審核和批準。

1.11 指南的撰寫、發布與更新

指南指導委員會批準并通過推薦意見后，指南秘書組將按照RIGHT標準完成指南初稿全文的撰寫，并交由指導委會員再次審核與批準。本指南預計2022年9月于國內核心期刊發表，3～5年后更新。

1.12 傳播、實施與評價

為了更好地促進本指南的傳播與實施，進一步指導各級醫務人員的臨床實踐，本指南將在正式發布后采取以下傳播方式：(1)在各級醫療機構中組織推廣專場對指南中的推薦意見進行解讀；(2)在兒科以及腎臟疾病相關學術會議中對本指南進行宣傳和介紹；(3)通過微信、微博等社交媒體平臺，使用通俗易懂的形式對本指南中的重要內容進行推廣和傳播；(4)在本指南發布后的 1～2年，對其在我國兒科醫師中的實施情況進行評估。

2 討論

兒童CKD是一組由多種病因引起的慢性持續性腎功能減退的臨床綜合征。CKD起病隱匿，病因多樣，臨床表現與病因、腎臟損傷及嚴重程度相關，早期通常不典型。隨病程遷延發展，后期可累及多個系統，引起生長發育受限、貧血、骨和礦物質代謝異常、心血管疾病及社會-心理障礙等并發癥，甚至可進展為ESRD[19]。1998年北美兒童腎移植協作組(North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study，NAPRTCS)報道北美地區 7 100 例CKD患兒中接近40%最終進展為ESRD[20]。進展為ESRD后，患兒就只能接受長期的腎臟替代治療或者腎移植，嚴重影響生活質量，病死率明顯升高。為了能盡早對CKD患兒開展針對性的治療，改善患兒預后， 就需要臨床醫師能夠早期識別CKD。早期篩查的目的在于明確兒童 CKD 的發病原因。兒童不是縮小版的成人，與成人不同，先天性腎臟和尿路畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)是兒童CKD的首要病因，其次為腎小球腎炎，二者均可通過無創、簡便的方法實現早期發現[21-22]。以日本為例，自長期定期進行尿液篩查的項目開展40年以來，日本兒童ESRD每年新發病例逐漸減少，2011年發病率僅為4/1 000 000，同時新發 ESRD 平均年齡也逐漸延后，1989-2009年日本總體新發尿毒癥平均年齡延后15年(由51.9歲延長至67.3歲)[23-24]，證明該項目的實施取得了較好的臨床效果。因此，本指南聚焦于兒童CKD早期篩查和識別，以提高兒童CKD診治水平，從而有效維持患兒的腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)，延緩疾病進展。

早期篩查、早期診治可有效延緩CKD的發生和發展，對兒童進行CKD早期篩查可能成為低成本-高收益的解決方案。目前國內外均無兒童CKD早期篩查相關指南，而我國由于人口基數大，各地區醫療水平發展不均衡，亟需制定一部符合我國國情的實踐指南對臨床進行指導。在制定中國兒童CKD早期篩查指南過程中，本指南擬從患兒自身資料和輔助檢查著手：(1)自身資料包括個人史、既往史及家族史等；(2)相關的實驗室檢查，包括尿常規、尿生化、血生化等；(3)影像學檢查、同位素核素掃描或基因檢測等。由于兒童CKD起病隱匿，病因多樣，病程長，患兒發病年齡跨度大，涉及到一系列復雜且多樣的臨床表現，并不容易在短時間內找到切實有效的早期篩查指標，或找到高質量的證據支持。

本指南是我國第一部兒童CKD早期篩查循證指南，包含了非常廣泛的臨床問題，以期制訂出適合我國兒童的CKD臨床實踐策略。指南的推廣和實施有利于醫療行為的規范化，便于識別處于CKD早期的患兒群體，從而為患兒提供更加精準且個性化的治療和隨訪方案，降低CKD并發癥的發生率，做好CKD患兒的綜合管理。同時也有助于提升醫療服務質量，縮小各地區診療水平的差距，延長CKD患兒腎臟生存時間，改善患兒生活質量，減輕社會負擔。因此，本指南將基于現有證據，對兒童CKD早期篩查指標作出循證的推薦意見，同時對未來值得開展研究的領域提供意見和方向。隨著對兒童CKD研究的不斷深入，本指南在新的研究證據下也將不斷更新，為兒童CKD的早期篩查提供新的選擇。