促腎上腺皮質激素治療嬰兒期癲癇性痙攣的藥學監護

韓鳳，周昀箐，李浩，王翠錦，王紀文 (上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心，上海 200127)

1841年，West W J[1]描述了他的孩子出現一種點頭伴隨智力和四肢發育落后的臨床事件，后被稱為West綜合征(West syndrome，WS)。2017年，國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)明確了癲癇性痙攣(epileptic spasms，ES)這一概念，將嬰兒痙攣癥(infantile spasms，IS)統稱為ES[2]。ES是一種與年齡高度相關的癲癇，新生兒ES發病率為0.2‰～0.5‰，94%的ES發生在1歲以內[3]。ES患兒腦電圖多表現為高度失律，并伴隨著以鞠躬樣、點頭樣或閃電樣的痙攣發作[4]。ES病因多種多樣，傳統抗癲癇藥物治療效果差，如不及時治療易引起智力發育遲滯或停滯[5-6]。促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、糖皮質激素(潑尼松或潑尼松龍)和氨己烯酸是ES的一線治療藥物，臨床治療中常首選ACTH[5，7]。但在ACTH治療過程中易發生不良反應，主要為免疫抑制和高血壓[3，8]。因此，在ACTH治療ES過程中，需密切開展藥學監護工作，以快速對不良事件進行干預[9]。前期研究[10]發現，中性粒細胞/淋巴細胞比值(N/L)<0.5和前白蛋白異常增高可作為ACTH治療期間發生高血壓的預測因子。本研究對2例高血壓高風險ES患兒采用ACTH治療，結合治療前制定的藥學監護要點與病情進展進行動態藥學監護，為臨床提供參考。

1 病例資料

1.1 入院診斷

病例1：患兒，男，9個月17 d，身長78 cm，體質量10 kg，因“反復驚厥6個月余”入院?；純河?月齡時出現反復點頭、四肢屈曲樣動作，成串發作，10～20個/串，每天發作1～3次，蘇醒及入睡時均有發作，發作后無特殊不適，病程中有咳嗽，無其他特殊情況。入院前頭顱核磁共振(MRI)提示患兒左側大腦皮層發育不良伴左側巨腦畸形。視頻腦電圖示異常腦電圖，但無高度失律。外院給予托吡酯膠囊(12.5 mg，bid)治療，好轉，但每日仍有點頭、聳肩表現，夜晚多發。為進一步診治，以“嬰兒痙攣癥”收入我院神經內科?；純喝朐后w溫36.5 ℃，心率100次/分，呼吸28次/分，血壓80/60 mm Hg，神志清，精神反應可，發育落后，可追視，不能翻身、獨坐。心臟超聲提示存在少量心包積液。診斷：嬰兒痙攣癥；左側腦發育不全。

病例2：患兒，男，7個月21 d，身長71 cm，體質量8.0 kg，因“反復驚厥2個月余”入院?；純河?月齡時出現反復點頭、四肢抖動，并成串發作，5～10個/串，每天發作3～5次，均為睡醒后發作，發作后無特殊不適，病程中無其他特殊情況。1個月前在院外就診，頭顱MRI未見異常，視頻腦電圖示異常腦電圖-高度失律，未予特殊治療。為進一步診治，以“嬰兒痙攣”收入我院神經內科?；純喝朐后w溫36.4 ℃，心率118次/分，呼吸24次/分，血壓90/50 mm Hg，神志清，精神反應可，發育落后，可翻身、追視，不能獨坐(需靠物)。心臟超聲提示房間隔缺損0.21 cm，左向右分流。診斷：嬰兒痙攣癥；生長發育遲緩；房間隔缺損。

1.2 主要用藥情況

病例1：患兒入院第2天起采用每日1劑ACTH靜脈緩慢滴注治療(記為治療第1天)，起始劑量25 U，之后劑量12.5～37.5 U，連續給藥14 d。ACTH治療第 3天血壓108/70 mm Hg，心率130次/分，給予卡托普利片(3 mg，tid)。治療第5天血壓120/60 mm Hg，心率115次/分，加用美托洛爾片(6.25 mg，q12h)穩定心率。治療第9天，加用25%硫酸鎂注射液靜脈滴注(4 mL，qd)。治療第14天，出現咳嗽，采用吸入用異丙托溴銨溶液(2 mL，bid)、硫酸特布他林霧化液(2.5 mg，bid)、吸入用布地奈德混懸液(1 mg，bid)霧化治療，孟魯司特鈉(4 mg，qn，po)，氨溴特羅口服溶液(5 mL，bid)?；純篈CTH治療14 d后停藥改為醋酸潑尼松片(20 mg，qd，po)并于 2 d 后開始生酮飲食。第17天，將醋酸潑尼松片調整為甲潑尼龍片(16 mg，qd，po)。入院第20天，患兒血壓連續4 d未出現異常增高，予以出院。出院帶藥口服：甲潑尼龍片(16 mg，qd)、托吡酯膠囊(25 mg，q12h)、酒石酸美托洛爾片(6.25 mg，q12h)、卡托普利片(3 mg，tid)和氨溴特羅口服溶液(5 mL，bid)。

病例2：患兒入院4 d后采用ACTH(25 U，qd)靜脈緩慢滴注治療，最大劑量50 U，共使用12 d。ACTH治療第9天，患兒血壓100/50 mm Hg較前增高，第10～15天血壓均高于正常范圍，最高達125/50 mm Hg。降低ACTH劑量至25 U后血壓仍偏高，于第13天停用ACTH改為潑尼松片(20 mg，qd)口服治療，但血壓仍持續偏高。第14天予卡托普利片(3.125 mg，tid)口服治療后血壓逐漸平穩，予以出院?；純撼鲈汉蟛捎每ㄍ衅绽?3.125 mg，tid)繼續治療20 d預防血壓增高；托吡酯膠囊(12.5 mg，q12h)口服；醋酸潑尼松片(20 mg，qd)口服，每周減量5 mg/d，至5 mg/d后服用3 d，減為“5 mg，qod”再服用3 d后停藥。

2例患兒住院期間主要治療事件、血壓和心率變化情況見圖1。

病例1

1.3 實驗室檢查

病例1：ACTH治療前，N/L<0.5且前白蛋白水平增高。治療第3天，中性粒細胞計數升高，淋巴細胞計數降低。治療第14天，患兒淋巴細胞計數仍低于正常值，呼吸道副流感病毒RNA陽性。見表1。

表1 病例1 ACTH治療期間的主要實驗室檢查結果

病例2：ACTH治療前，N/L<0.5且前白蛋白水平增高，血K+5.26 mmol/L偏高，AST偏高，CK-MB偏高。ACTH治療第10天，患兒血小板計數和白細胞計數增高，其余未見明顯異常。ACTH治療第13天，血小板計數和中性粒細胞百分比偏高，其余未見明顯異常。見表2。

表2 病例2 ACTH治療期間的主要實驗室檢查結果

2 治療與轉歸

病例1：患兒采用ACTH治療第3天出現血壓和心率增高，給予卡托普利對癥治療，但血壓、心率仍偏高。ACTH治療第5天血壓達到120/60 mm Hg，加用美托洛爾后心率逐漸穩定，但收縮壓連續3 d高于120 mm Hg，減小ACTH劑量后，血壓恢復正常。第9天恢復ACTH劑量后，患兒血壓仍偏高，加用硫酸鎂注射液后，恢復正常。治療第14天，患兒因副流感病毒感染出現咳嗽，采用霧化吸入治療，加用孟魯司特鈉和氨溴特羅口服液治療后，咳嗽改善，于治療第20天出院。

病例2：患兒使用ACTH治療第10天開始出現血壓異常增高，降低ACTH給藥劑量和停止ACTH給藥后，血壓仍未得到良好的控制，于ACTH治療第14天采用卡托普利對癥治療后，血壓逐漸恢復平穩?？紤]患兒血小板增多為反應性，未給予特殊處理。

3 討論

3.1 藥學監護方案的制定

ACTH是治療ES的首選藥物，但作為垂體前葉分泌的一種激素，進入人體后會作用于腎上腺皮質進而促進腎上腺皮質激素的分泌[11]。2012年美國神經病學會和兒童神經病學會循證指南推薦低劑量ACTH作為治療ES的首選[11]。免疫抑制和高血壓是ACTH治療過程中的常見不良事件[3]。McGarry L等[12]研究發現，IS患兒采用ACTH治療期間，高血壓發生率為44%。Angappan D等[13]研究發現，IS或WS患兒采用ACTH肌肉注射治療后，高血壓的發生率高達93.3%。在我國，Yin J等[14]研究發現，IS患兒采用不同ACTH劑量治療時，高血壓的發生率在13.5%～23.6%。我們前期研究發現，N/L<0.5和前白蛋白水平可能可以作為預測ACTH治療ES期間是否會發生高血壓的預測因子[10]。在成人中，N/L在預測高血壓中的作用已被證實[15-16]。中性粒細胞通過參與炎癥反應介導活性氧成分的產生，進而參與一氧化氮基細胞信號傳導，從而導致與高血壓相關的血管反應[17-18]。淋巴細胞，尤其是B7/CD28 T細胞，與高血壓的發生密切相關[19]。對于N/L<0.5的患兒，在ACTH治療過程中，中性粒細胞水平的快速提升、淋巴細胞的高水平可能共同介導患兒發生高血壓。血清前白蛋白可能通過甲狀腺激素的轉運來影響人體的血壓[20]。因此，在采用ACTH治療前，如果患兒N/L<0.5，且存在血清前白蛋白水平異常增高的情況，應當在ACTH治療過程中密切監護患兒血壓。如果采用卡托普利進行血壓的控制，需要同時對卡托普利的使用開展藥學監護。

3.2 ACTH的藥學監護

在ACTH治療前，2例患兒N/L<0.5、前白蛋白水平均增高，推測這2例患兒在ACTH治療過程中發生高血壓的風險較高[10]。為此，在ACTH治療前，臨床藥師會同臨床醫師為患兒制定嚴密的藥學監護計劃，主要包括針對ACTH的藥學監護，即每日清晨ACTH用藥前、下午和晚上共3次監測血壓、心率、感染指標和血清電解質。對于血壓監護的指標，由于我國目前缺乏3歲以下兒童血壓參考標準，低齡兒童高血壓的診斷和監護存在困難[21]。Dionne J M等[22]指出，32周齡血壓參考值第99百分位數(P99)為收縮壓88 mm Hg，舒張壓60 mm Hg。2017年美國兒科學會兒童高血壓防治指南中1歲身高為77.2 cm的男孩P95血壓參考值為收縮壓102 mm Hg，舒張壓54 mm Hg[23]。國外38周嬰兒收縮壓參考值P99為97 mm Hg[22-23]。兒童3個不同時間點收縮壓≥P95即可診斷為高血壓。高血壓程度分級：1級，血壓在P95～

3.3 血小板增多的藥學監護

血小板增多依據誘發原因可分為反應性血小板增多和原發性血小板增多癥[24]。內源性血小板生成素、白細胞介素-6或兒茶酚胺水平升高可能誘發反應性血小板增多[25]。兒茶酚胺主要包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。兒茶酚胺在臨床上可用于輔助診斷高血壓、甲亢、嗜鉻細胞瘤和神經母細胞瘤等內分泌相關疾病。ACTH可通過促進腎上腺皮質激素的分泌，增強多巴胺β羥化酶和苯乙醇胺-N-甲基轉移酶活性從而促進腎上腺髓質合成兒茶酚胺，進而引起反應性的血小板增多[24-27]。然而，對于病例2出現的反應性的血小板增多，臨床無需過多干預，在正常的疾病治療方案完成后血小板即可逐漸恢復正常[24]。

3.4 卡托普利的藥學監護

對于嬰兒，在非醫源性干擾的情況下，如果血壓持續高于參考值P99時，需要對高血壓進行干預，推薦采用靜脈輸注抗高血壓藥物?？ㄍ衅绽敲绹鳩DA批準用于嬰兒的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥物，對年齡>3個月的嬰兒推薦單次劑量為0.15～3.00 mg/kg，最大日劑量6.00 mg/kg[22-23]。該患兒為ACTH治療ES的潛在高血壓高風險患兒，經臨床醫師和臨床藥師討論，采用口服降壓藥物控制血壓較靜脈輸注對嬰兒的損傷更小，因此計劃一旦發生高血壓，應首先考慮使用卡托普利?？ㄍ衅绽鳛锳CEI類藥物，在使用過程中需要進行密切的藥學監護，監護內容包括以下三點：(1)首劑給藥后密切監護血壓，避免血壓快速下降造成低血壓，尤其在合用利尿劑時。該患兒初次使用卡托普利后未發生低血壓現象。(2)密切監測血清肌酐和血K+。使用ACEI治療時可能會導致血K+和血清肌酐升高。該患兒治療期間未發生血鉀和血清肌酐異常增高的情況。(3)給藥期間注意患兒是否存在干咳，并與呼吸道感染進行鑒別?；純菏褂肁CTH治療呼吸道感染風險增高，結合干咳是ACEI較為常見的不良反應，在治療期間應當密切監護。當出現咳嗽癥狀時，可通過肺部體征、呼吸道病原學檢測、肺部影像學等鑒別。病例1患兒ACTH治療第3天，血壓108/70 mm Hg，已達到2級高血壓，緊急啟用卡托普利治療；ACTH治療第14天出現咳嗽伴喘息流涕，經鑒別診斷為呼吸道感染，非使用卡托普利引起的不良反應。病例2患兒于ACTH起始治療第14天使用卡托普利控制血壓。2例患兒在卡托普利用藥期間并未出現用藥相關不良事件。

3.5 β受體阻滯劑/激動劑的藥學監護

病例1患兒在ACTH治療第2天起，心率明顯增快，第3天達到130次/分，且伴隨有血壓異常增高，使用卡托普利控制血壓，但血壓仍在ACTH治療第5天達到120/60 mm Hg。經心內科會診和臨床藥師討論，建議增加β受體阻滯劑穩定心率，并控制血壓。我院供應的β受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和艾司洛爾。普萘洛爾和索他洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，考慮其與患兒ACTH治療過程中如發生呼吸道感染時的潛在治療藥物存在相互作用，因而選用選擇性β1受體阻滯劑選擇性阻斷心臟β1受體而達到穩定心率和降低血壓的作用。美托洛爾和艾司洛爾均為選擇性β1受體阻滯劑，但艾司洛爾僅有注射劑型，因此選用美托洛爾。用藥期間，應密切監護心率和血壓。病例1患兒使用美托洛爾期間，心率平穩，血壓控制良好?；純涸贏CTH治療14 d后出現咳嗽伴喘息流涕，呼吸道RNA檢查提示副流感病毒感染，采用異丙托溴銨、特布他林和布地奈德霧化吸入治療，氨溴特羅口服溶液、孟魯司特鈉口服治療。特布他林和氨溴特羅中的克侖特羅均為選擇性β2受體激動劑，使用過程中可能引起低血鉀，用藥期間需要進一步檢測血鉀。選擇性β2受體激動劑可能會導致震顫，應密切監護。此外，應繼續密切監測心率，避免心率過快?；純涸谥委熎陂g心率出現輕微上升，未出現血鉀異常和震顫。

3.6 用藥宣教

2例患兒在病情得到控制后準予出院。對于卡托普利和美托洛爾，在出院前建議進行詳細的用藥指導。對于卡托普利，在出院前應告知患兒家長，嬰兒對卡托普利的降壓作用更為敏感，用藥期間應當密切注意觀察是否出現血壓過度下降或者少尿的癥狀。食物可以減少卡托普利的吸收，建議在餐前服用藥物?？ㄍ衅绽赡芙档桶准毎?，使患兒更容易發生感染，用藥期間建議每2周檢查一次血常規，如出現發熱、寒戰和喉嚨疼痛等癥狀需要及時就醫?？ㄍ衅绽赡芤鸶哐?，應向家長宣教出院后需要門診定期復查血鉀。此外，用藥期間如出現干咳應告知醫師或藥師，對于卡托普利可能引起的喉頭水腫，需密切監測呼吸狀況，觀察有無氣急、呼吸困難、發紺等表現。對于美托洛爾的使用，應告知患兒監護人美托洛爾在兒童?？漆t院中使用的是普通片劑，食物可以增加美托洛爾的吸收，因此在使用時建議空腹服藥。美托洛爾停藥時需要在醫師的指導下逐漸減量，不可擅自停藥。為了解藥物療效，建議定期檢測心率和血壓。

3.7 基于臨床藥師與臨床醫師職能互補的全時間段藥學監護模式

我國目前正加快臨床藥師隊伍建設。臨床藥師工作不僅包含臨床查房、藥學監護，還需要完成合理用藥監管、處方點評和醫囑審核等工作。由于兒童?？漆t院臨床藥學隊伍建設起步晚，臨床藥師數量少，較難實現臨床藥師全職下臨床。即使可以全職下臨床，臨床藥師參與臨床工作也難以覆蓋全天時段，無法實現全時間段的藥學監護。在臨床實踐中，臨床醫師對藥學監護點和藥物相互作用等藥學專業知識存在較多盲區，臨床藥師在臨床工作中可以很好的與臨床醫師形成知識互補。臨床藥師與臨床醫師在治療前進行病例討論，制定個體化藥學監護方案，并在治療過程中對藥學監護方案進行動態調整，由住院醫師在患兒治療期間進行藥學監護全時間段覆蓋，在出現新的問題時及時反饋給上級醫師和臨床藥師，快速進行干預，以最大程度地減少不良事件的發生。這種臨床全時間段藥學監護模式，是一種新穎的、可操作的、具有實踐意義的臨床治療模式[28]。

臨床藥師在患兒用藥治療前，制定臨床和藥學監護方案，由臨床醫師開展患者住院期間的全時間段監護是可行的。臨床藥師與臨床醫師共同開展異常病情討論，形成知識互補，能更好地為患者提供服務。