益氣健脾類中藥干預糖尿病胃輕癱研究進展

馬欣欣，萬生芳，何蘊良，郭倩，王同亮，舒暢，張磊，李亞玲

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)2019年發布數據顯示，全球有4.63億成年人患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)，平均每11個人中就有一人為DM患者。我國位居DM患者數量首位，且患病率呈持續上升趨勢。在眾多DM并發癥中糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是最為常見的慢性并發癥之一，發病率占DM的60%以上[1]。其以排除機械性腸梗阻因素的胃腸動力減弱、胃排空延遲為主要特征，臨床表現為惡心、早飽、餐后腹脹、納減、嘔吐、腹痛、體重減輕等?，F代醫學認為DGP的發病機制主要與機體高血糖、神經病變、胃腸激素水平、Cajal間質細胞(ICCs)數量等具有明顯相關性，治療方式主要是在控制血糖的基礎上對癥治療，包括促動力劑、止吐藥、胃電刺激等，但療效尚難滿意[2]。中醫學雖無DGP病名，根據其癥狀可歸屬于“胃緩”“痞滿”“嘔吐”等范疇，古今醫家對于DGP中醫病機及分型的看法雖多有不同，但以脾胃虛弱為本已達成共識。

1 脾胃虛弱是DGP的基本病機

糖尿病屬中醫學“消渴”范疇，《靈樞·本臟》中早有記載：“脾脆，善病消癉”，明確指出脾臟虛弱是發生消渴的重要病因。消渴病本由臟腑功能失調所致，由于DGP出現于消渴病后期，已病變日久致五臟虛弱尤以脾胃顯著，脾升胃降功能失常導致“胃緩”“痞滿”“嘔吐”等癥?！侗静萁浭琛吩唬骸捌鈱倨馓摷皻庥羲隆?，再次印證痞滿與脾胃功能虛弱的密切相關性，故本病重在調理脾胃功能。研究發現，治療用藥以補氣藥使用頻次最高[3-7]，見表1，以益氣健脾類中藥干預DGP常能取得良好成效。

表1 藥物藥類頻率統計(%)

2 常用單味中藥

查閱相關文獻，列出各篇文獻中用藥頻次排名前5位的藥物，各種藥物的使用頻率為該藥物的用藥頻數除以各文章中列出的前5位用藥的總頻數，見表2。由表2和圖1可知，益氣健脾類中藥在治療DGP的過程中，使用頻率排名前5位的藥物依次從高到低排序分別為白術、黨參、甘草、黃芪、山藥[3-9]。

表2 補氣藥用藥頻次統計

圖1 益氣健脾類中藥干預GDP的頻率分布圖

2.1 白術

中藥白術為菊科植物白術Atractylodesmacrocephalakoedz.的干燥塊莖，性溫，味甘、苦，歸脾、胃經，主要用于脾虛食少、腹脹泄瀉等脾胃病癥，被譽為“補氣健脾第一要藥”[10]。大量在體及離體實驗研究證實白術可明顯促進胃腸運動，一方面可作用于M受體、多巴胺D2受體、5-羥色胺3受體以調節胃排空和小腸推進[11]；另一方面可影響對胃腸運動呈興奮性效應的激素，如胃動素、胃泌素、P物質及呈抑制性作用的激素如生長抑素、血管活性腸肽等，雙向調節胃腸運動，且作用與劑量成量效關系[12-13]。小劑量白術煎劑通過促進VIP產生，引起胃容納性舒張，抑制結腸和直腸的緊張性；大劑量白術煎劑通過興奮胃腸道M受體、乙酰膽堿、P物質，使胃腸平滑肌產生強烈的收縮，加強腸胃蠕動、促進胃腸排空，從而糾正其胃腸功能紊亂[14]。通過研究白術及其有效成分對胃腸平滑肌收縮強度、收縮頻度，對胃排空、腸推進及胃腸激素的分泌調控作用，有助于白術健脾益氣的作用機理研究。

2.2 黨參

黨參性味甘平，歸脾、肺經，功效為健脾益肺、養血生津，臨床上常用于脾肺氣虛、咳嗽虛喘、內熱消渴等癥?！侗静菡x》中記載：“黨參補脾養胃，健運中氣……健脾運而不燥，滋胃陰而不濕”，為補中益氣之要藥?，F代藥理分析結果顯示，黨參具有調節胃腸運動、抗氧化、抗潰瘍、增強免疫等多種功能，對病理狀態的胃腸運動功能紊亂具有良好成效且不良反應較少[15]。黨參提取物能促進小腸內容物的推進,并通過升高胃動素、胃泌素等胃腸道興奮性激素水平以提高胃腸動力[16]。馬方勵等[17]報道了黨參多糖可通過加快小腸推進、增加胃黏膜及胃壁厚度、增大十二指腸及空腸的腸絨毛平均面積，對胃腸具有積極的保護作用。

2.3 甘草

甘草臨床應用廣泛，有“十方九草”之說，其功能補脾益氣、清熱解毒、緩急止痛等，主要作用于脾胃虛弱、倦怠乏力、心悸氣短等病癥[18]。在胃腸運動方面，甘草主要表現為抑制性作用，對緩解胃腸道痙攣效果較好，常與它藥配伍使用起到協同或拮抗的雙重作用以調節胃腸功能恢復。尋慶英等[19]進行了甘草對大鼠胃及小腸動力功能影響的實驗研究，在移行性綜合肌電(MMC)中結果顯示甘草能使胃、小腸收縮運動頻率降低，運動減弱或消失。炙甘草甘溫和中，對于脾胃虛弱產生的腹痛、噯氣、反酸、嘔吐、腹瀉等癥效果顯著，這可能與炙甘草有較強的抗乙酰膽堿以及對腸管平滑肌直接抑制作用有關[20]。DGP以胃腸運動減弱為特征，在治療時若單一使用促胃腸動力藥，可能導致胃腸運動亢進而發生腹瀉、胃腸痙攣等，正是由于甘草和炙甘草抑制性調節胃腸運動，且常以佐使藥配伍應用于中藥方劑的特點，更進一步表明在中醫理論指導下組方配伍治療DGP時的嚴謹性。

3 臨床常用成方

臨床干預DGP常用益氣健脾類方劑見表3。

表3 臨床干預DGP的常用益氣健脾類方劑

3.1 香砂六君子湯

香砂六君子湯由六君子湯加木香、砂仁而成，是治療脾胃氣虛、痰阻氣滯證的經典方。君藥黨參益氣健脾，補中益胃；臣以白術健脾燥濕；佐以茯苓健脾滲濕，陳皮、木香芳香醒脾、理氣止痛，砂仁、半夏芳香化濕；以甘草為使，調和諸藥，全方共奏益氣健脾、理氣和胃之功。研究發現，香砂六君子湯可促進胃排空并改善DM胃腸道癥狀，與促胃動力藥西沙比利相比具有相同的療效且不良反應更小，治療DGP療效確切，具有治療與預防復發的雙重作用[21-22]。傅克模等[23]研究發現，香砂六君子湯協同常規控制血糖收效較好，其機制與其抑制胃動素、胃泌素的分泌、降低血清胃動素和胃泌素水平、加快胃腸道運動密切相關。

3.2 補中益氣湯

補中益氣湯由金元時期“脾胃學說”創始人李東垣提出，是治療脾胃病證的代表方。方中黃芪為君且用量最大，意在補氣、健脾、升陽；人參、炙甘草、白術健脾益氣，三者合用則助益黃芪補氣健脾之功；陳皮、升麻、柴胡理氣機、升脾陽，當歸養血和營，使氣暢于脈。諸藥配伍，使脾胃健運，氣虛得補。臨床研究表明，該方具有促進胃腸蠕動作用,在治療胃腸動力不足型脾胃病方面療效顯著[24]。琚婉君等[25]研究表明，補中益氣湯能改善脾虛型胃腸動力大鼠代謝組學障礙，可通過調節胃動素、胃泌素等胃腸激素加快胃腸道蠕動，促進胃排空。

3.3 枳術湯

枳術湯是《金匱要略》名方，將湯劑改為丸劑，且枳實、白術用量比例由原方2∶1調整為1∶2則為枳術丸，主以緩下治療飲食所傷之痞證。枳術丸與枳術湯雖有緩下、急下之別，用量比例之異，但均奏益氣健脾之功。方中白術甘溫補脾胃之氣，苦味除胃中之濕熱；枳實味苦、寒，瀉心下痞悶，消化胃中所傷。兩者配伍，一補一瀉，運用時調整比例以側重補益或瀉實。研究表明，枳術湯對2型糖尿病胃輕癱脾胃虛弱證患者癥狀評分及胃排空時間方面均有確切療效[26]，課題組前期研究表明，由枳術湯化裁而來的金芪枳術湯能夠提高胃激素含量，改善和修復平滑肌，進而提高DGP大鼠胃動力，促進胃排空[27]。

4 益氣健脾中藥治療DGP的作用機制

4.1 調節血糖波動

由于DGP患者胃排空時間延長、小腸推進遲緩使降糖藥物吸收遲滯，血藥濃度高峰與進食后的血糖高峰不匹配，進一步導致血糖不穩定且難以控制。高血糖與低血糖之間的較大波動破壞了血糖穩態，體內胃腸動力發生異常，加速DM進程的發展。有研究顯示，糖調節受損患者氣虛證候的發生率為53.6%，益氣健脾類方劑能改善氣虛型脆性糖尿病患者的血糖波動, 并降低低血糖及嚴重低血糖發生率[28-29]。

4.2 改善自主神經病變

相關研究顯示，DM前期患者交感神經張力增高、迷走神經張力降低，提示存在自主神經功能失調，而自主神經調節功能障礙與胰島素抵抗相關[30]。由黃芪、黨參、山藥等益氣健脾功效為主組成的健脾清化方，能改善2型糖尿病大鼠的腸道胰島素抵抗、降低血糖[31]，從而改善自主神經病變，緩解DGP癥狀。

4.3 調節胃腸激素水平

胃腸激素是由胃腸道的內分泌細胞和胰島細胞分泌的高效能生物活性物質，如胃動素、胃泌素、P物質等，其主要功能是與神經系統一起,共同調節消化器官的吸收、分泌和運動[32]。胃動素、P物質為興奮性調節肽，在胃腸道中可引起平滑肌收縮、水與電解質等的分泌，有效促進胃腸蠕動[33]；胃泌素主要由胃竇部G細胞分泌，能松弛幽門括約肌、促進胃腸排空，對維持與調節正常胃腸道功能具有重要作用[34]。益氣健脾類中藥紅芪的主要活性成分紅芪多糖可通過調控胃竇組織RhoA/RocK信號通路，降低GK糖尿病胃輕癱大鼠血糖, 增加胃動素、胃泌素、P物質等胃激素的含量，促進胃排空[35]。

4.4 增加Cajal間質細胞(ICCs)數量

國內外研究顯示ICCs產生的節律性慢波電活動使胃平滑肌收縮蠕動維持正常的胃排空，其數目的減少、分布的改變、結構和功能的破壞是引起胃腸運動失調性疾病的主要原因[36]。魏昭輝等實驗表明，益氣健脾類中藥提高DGP模型大鼠腸動力障礙的機制可能是通過上調ICCs的表達受體c-kit及人類主要縫隙連接蛋白Cx43基因和蛋白的表達，從而加強小腸神經系統-Cajal間質細胞-平滑肌(ENS-ICC-SMC)信息和物質傳遞[37]。郭海洋等[38]研究證實，益氣健脾中藥復方可使ICCs增殖、分化及表型改變得以逆轉，促進ICCs形態和功能的恢復和再生,改善胃腸動力,進而緩解DGP的主要癥狀。

4.5 調節腸道微生物平衡。

腸道菌群是人體重要的“免疫器官”，是抵御機體的第一道屏障。有研究表明DGP患者及模型腸道內均存在較為嚴重的菌群失調，如腸桿菌等有害菌升高，擬桿菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌降低[39]。腸桿菌是內毒素的主要來源，內毒素能夠產生LPS、NH3、H2S等有害物質，損傷腸道黏膜、破壞免疫功能，導致腸道通透性增加，內毒素、炎癥介質聚集激發迷走神經功能興奮，進一步導致胃腸功能紊亂[40]，表明腸道菌群失衡是DGP的誘因之一。益氣健脾類中藥方劑可明顯提高大鼠腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量，降低腸桿菌和腸球菌的數量，有效地改善大鼠腸道菌群結構[41]，有助于胃腸功能的恢復。

5 結語

DGP是DM的常見消化道慢性并發癥之一，中藥具有多靶點、多途徑干預疾病的特點，在治療DGP方面彰顯獨特優勢。王詩才等[42]對DGP的中醫證型進行了文獻再評價，結果顯示公開發表的相關文獻多從脾胃虛弱、胃陰不足、痰濕中阻、寒熱錯雜、飲食停滯、肝胃不和論治，其中以脾胃虛弱證為多，闡明了“久病致虛”理論在DGP治療中的重要指導作用。益氣健脾類中藥契合脾胃虛弱證病機，本文通過查閱并整理近10年益氣健脾類中藥干預DGP的相關文獻，發現其研究方法分別從單味中藥、中藥復方、與西藥聯合應用進行療效觀察，研究結果揭示了益氣健脾類中藥可通過調控血糖波動、調節胃腸激素分泌、改善微血管病變、修復Cajal間質細胞、調節腸道菌群結構等途徑促進胃腸動力、加快胃排空，以緩解DGP癥狀。

DGP以脾胃虛弱證為主，但在臨床遣方用藥時應注意運用“癥-證-病”結合的思想將整體觀念與辨證論治相結合，以準確把握DGP證型。在現階段，中藥干預DGP的作用研究具有廣度但缺乏深度，在后續研究中，學者們應結合現代先進的科學技術，從細胞生物學及分子水平深刻揭示中藥干預DGP的療效機制，篩選更有效的中藥及其有效成分，以期為臨床醫生提供更多的用藥思路，更好服務于廣大DGP患者。